重大亮點

• 強調NAD+ 消耗酶 CD38 在稱為系統性硬化症的自身免疫性疾病中升高
• CD38 水平升高與纖維化反應中的瘢痕形成和組織增厚有關
• NAD+ 促進預防多器官纖維化

我們對自身免疫性疾病如系統性硬化症（免疫系統攻擊身體，導致稱為纖維化的器官疤痕）的原因的理解仍不清楚。 我們知道，與年齡相關的損傷與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 水平的下降有關，這是一種對細胞功能和活力至關重要的分子。 研究指出，CD38 是一種消耗 NAD+ 的酶，在 NAD+ 水平失衡中起主要作用。 但尚未證實 C38 是否是自身免疫性疾病多器官纖維化的主要參與者。

Shi 及其同事首次表明，自身免疫性疾病系統性皮膚硬化症患者的 CD38 水平升高。 皮膚中的 CD38 水平與分子纖維化特徵和臨床纖維化評分相關，而合成 NAD+ 的關鍵酶水平沒有改變。 當他們通過關閉 CD38 或補充 NAD+ 前體來提高 NAD+ 水平時，小鼠就免受皮膚和肺纖維化的影響。

“這些結果為纖維化和硬皮病的全新治療方法打開了大門。 使用精準醫學，這些治療可以選擇性地靶向阻斷 CD38 升高的硬皮病患者的 CD38，”研究作者、西北醫學皮膚病學研究助理教授 Bo Shi 博士說。

CD38 是 NAD+ 分解的核心

CD38 酶位於免疫細胞和某些非免疫細胞的外表面。 這種 NAD+ 消費者通常面向細胞外部，儘管它也存在於細胞內結構中，在細胞中具有一項或多項特定工作，稱為胞器，包括細胞核和粒線體。 作為哺乳動物組織中消耗 NAD+ 的主要酶，CD38 在 NAD+ 的年齡依賴性下降中起關鍵作用。 因此，CD38 的組織水平和活性與衰老過程中的 NAD+ 水平呈負相關並不奇怪，並且抑制 CD38 可以保留組織 NAD+。

CD38 是自身免疫性纖維化的缺失環節嗎？

依賴NAD+的酶稱為sirtuins，以其在衰老和長壽中的作用而聞名，已被證明在調節纖維化反應中發揮關鍵作用。 此外，研究人員發現系統性硬化症患者的纖維化皮膚和肺中的 sirtuin 水平和活性受損，這表明 sirtuin 在發病機制中失調。 但目前尚不清楚是什麼導致系統性硬化症患者的 sirtuin 失調以及是否涉及 CD38。 CD38 誘導的 NAD+ 水平降低可能會抑制 NAD+ 依賴性 sirtuin 活性。

纖維化嚴重程度與 CD38 水平有關

Shi 和他的同事現在表明，系統性硬化症（原型多系統纖維化疾病）患者皮膚中的 CD38 顯著升高。 CD38 水平與臨床疾病嚴重程度和促纖維化信號活性相關，而與健康對照相比，NAD+ 補救途徑中關鍵合成酶的表達沒有改變。 在硬皮病小鼠模型中觀察到的組織 CD38 的類似變化伴隨著全身性 NAD+ 的顯著降低，這反映了在系統性硬化症 (SSc) 和疾病小鼠模型中，NAD+ 體內平衡被破壞與纖維化之間存在保守的聯繫。

(Shi et al, 2020 | iScience) 在系統性硬化症皮膚活性檢體中，消耗 NAD+ 的酶 CD38 顯著升高。 左圖顯示，系統性硬化症 (SSc) 和瀰漫性皮膚 (dcSSc) 患者的皮膚活檢組織中 CD38 mRNA 顯著升高，但局限性皮膚病 (lcSSc) 患者的皮膚活檢組織中 CD38 mRNA 顯著升高。 右圖顯示，在 SSc 活性檢體中，真皮中 CD38 免疫陽性間質細胞的數量顯著升高，乳頭狀真皮層和網狀真皮層均有相當的增加。

維持 NAD+ 水平可減輕纖維化

通過基因靶向或單獨使用選擇性 NADase 抑製劑或與 NAD+ 前體補充劑聯合治療來阻斷小鼠中的 CD38，可提高 NAD+ 水平並降低多個器官的纖維化傾向。 在缺乏 CD38 的外植成纖維細胞中，纖維化反應也減弱了。 同樣，通過膳食補充前體煙酰胺核苷 (NR) 來提高有機體 NAD+ 可預防皮膚和肺部的纖維化。

(Shi et al, 2020 | iScience) NAD+促進老年小鼠的皮膚和肺纖維化。 在誘導纖維化的博萊黴素治療的小鼠中提高 NAD+ 可顯著改善皮膚纖維化，包括皮膚細胞層厚度的增加減弱。 通過補充 NR 或通過抑制 CD38 來增強 NAD+ 也可以保護小鼠免於肺纖維化。

(Shi et al, 2020 | iScience) NAD+ 促進改善老年小鼠的肺纖維化。 CT 掃描顯示，通過 NR 補充和 CD38 抑制共同增強 NAD+ 可為小鼠提供強大的保護，使其免受博萊黴素 (BLM) 誘導的肺纖維化，並顯著改善肺部的纖維化變化。

治療慢性纖維化的新治療靶點

研究作者、密歇根醫學風濕病科主任、醫學博士 John Varga 說：“我們首次定義了一種途徑，將炎症和新陳代謝與系統硬化中的瘢痕形成機械地聯繫起來。” “這些結果在揭示這種疾病的複雜性方面取得了重大進展，這種疾病是慢性的、進行性的，對許多受影響的人來說可能是致命的。”

總之，這些觀察揭示了 CD38 介導的 NAD+ 代謝在系統性硬化症纖維化中的一個以前未曾預料到的基本作用。 CD38 通過 NAD+ 穩態失調在多器官纖維化中具有以前未被認識的致病作用。 因此，靶向 CD38 介導的 NAD+ 代謝可能代表一種改善慢性纖維化的新治療方法。

“這是首批發現 CD38 與硬皮病之間的關係，以及炎症和新陳代謝與皮膚和器官疤痕之間的聯繫的研究之一，”研究作者、醫學博士、密歇根醫學的皮膚科醫生 Johann Gudjonsson 說。 . “現在，我們將著眼於設計和執行早期的‘原理證明’臨床試驗，以評估這種創新療法在患者身上的安全性、耐受性和有效性，”Varga 博士說。

(Shi et al, 2020 | iScience) 靶向 CD38 依賴性 NAD+ 代謝以減輕多器官纖維化。 CD38 在系統性硬化症患者的皮膚活檢中表達升高。 CD38 升高與 NAD+ 降低和纖維化反應增強有關。 CD38 的遺傳缺失與增加的 NAD+ 水平和減弱的纖維化有關。 通過 CD38 抑製或 NR 補充劑增加 NAD+ 可預防多器官纖維化。

參考文獻:

Shi B, Wang W, Korman B, Kai L, Wang Q, Wei J, Bale S, Marangoni RG, Bhattacharyya S, Miller S, Xu D, Akbarpour M, Cheresh P, Proccissi D, Gursel D, Espindola-Netto JM, Chini CCS, de Oliveira GC, Gudjonsson JE, Chini EN, Varga J. Targeting CD38-dependent NAD+ metabolism to mitigate multiple organ fibrosis. iScience. 2020 Dec 7;24(1):101902. doi: 10.1016/j.isci.2020.101902.

文章來源:

https://www.nmn.com/news/boosting-nad-may-prevent-multi-organ-fibrosis