編者按:今年5月,日裔教授Shin-ichiro Imai題為《補充循環系統中的eNAMPT可延長小鼠壽命並延緩其衰老》的論文被解讀後流量爆炸,回春這個話題太敏感了,大票人前赴後繼,時常說風就是雨。 年輕血液中的哪些物質是老齡人真需要的? 要全數回答很難,但eNAMPT在這波熱度後一定是被"保留"的那一個。 凡事都不止一面,NAMPT也是,其性能在老年人體內或許不足,但在癌症患者中高度增強,因此NAMPT也是臨床抗癌輔助治療的潛在靶點。 不止如此,高eNAMPT水準還一直是脂代謝紊亂、肥胖症等代謝綜合征的特徵。想親身嘗試換血補eNAMPT? 不可以,也沒必要。
NAMPT是什麼?
NAMPT全名煙酰胺磷酸核糖轉移酶,是催化煙醯胺(NAM)合成煙酰胺單核苷酸(NMN)的酶。
這是最準確最乏味的定義,NAMPT重要嗎?
NAMPT是NAD合成的限速酶,也是煙酰胺"回收利用"的關鍵酶。 NAD+的合成量嚴格受NAMPT酶活性調控,更廣泛地說,整個機體NAD(H)迴圈代謝(物)的水準都因此被影響。
NAMPT是NAM再利用的關鍵酶
我們需要明確一個概念,NAD+並不像維生素C很快從臟器排出,"用完"就沒了,要一直依賴膳食補充"子彈";NAD+自有一套循環系統,就像回收垃圾一樣地,將使用NAD+後的產物(多是煙酰胺NAM)回收處理再變成NAD+——這是為什麼NAM→NMN→NAD+途徑叫做"補救途徑"。 補救途徑承擔著大部分NAD+的合成工作,這當中NAMPT直接決定NAM能否再利用,所以說NAMPT調控NAD+穩態水準並不為過。
通常在一定時期內(如幾年內)NAD的氧化、還原態總量是基本保持不變的,即刻氧化態多還是還原態多和局部代謝情況有關。 但NAD氧化還原態總量隨著年齡是大體呈下降狀態的,因此所謂補充NAD,指的是通過補充代謝網中的中間物質,最終提高整體NAD(氧化態和還原態總和)。
衰老個體的NAMPT功能低於年輕個體,這解釋了為什麼隨著年齡增大,NAD諸多代謝物(或姑且稱為"中間體"吧)水平會發生不同方向的變化。
NAM→NMN→NAD+,在發育成熟向死亡的進行過程中,NAM增多,NMN降低,NAD+大幅降低,都可用NAMPT功能降低解釋。
年輕的血液
今年一篇聲稱年輕血液中eNAMPT酶能讓老年動物恢復年輕表型的研究論文刷爆了朋友圈,讀者皆恨自己不是富商巨賈,不能換血回春。 該文研究物件為eNAMPT:在動物體內NAMPT按分佈位置分為兩種,細胞外(如血液中)NAMPT稱eNAMPT(e=extracellular),細胞內NAMPT稱iNAMPT(i=intracellular)。
合成NAD+、維持細胞內NAD+水準是我們認識NAMPT的因緣,準確地說這是iNAMPT的主要職能。 iNAMPT在線粒體、胞漿、細胞核均有分泌,核心作用是收集細胞內NAD+的代謝"殘渣"NAM合成NMN,經NMNAT酶催化生成NAD+再利用。 由此可見,iNAMPT的功能與細胞能量、代謝穩態攸關。
一些讀物將iNAMPT、eNAMPT混為一談,其實二者功能有較大差別,可以說各司其職。 例如,在血液中存在足夠的eNAMPT酶,但哺乳動物血液NMN含量卻低於儀器檢測限,這並不是因為eNAMPT不具備催化能力,而是合成NMN需要消耗ATP、PRPP(磷酸核 糖焦磷酸,是嘌呤核酸、嘧啶核酸從頭合成、補救合成的必須物質),血液中這兩種物質含量過低,達不到發生反應的要求,因此NAM難以在血液中合成NMN。
NAMPT的表達受哪些因素調控?
針對生物鍾的研究意外發現了NAD+代謝與生物鍾(晝夜節律)互相調節的關係:日出日落、睡眠活動、饑餓飽食,均能影響哺乳動物生物鍾,而生物鍾又調控其下游的物質的DNA轉錄(通過CLOCK:BMAL1複合體附著在下游物質DNA上決定是否啟動轉錄),直接影響了被調控蛋白表達與否。 而這些下游蛋白就包括NAMPT,因此NAMPT工作也遵循著晝夜節律,具有週期性。 由此可推測NAD+的水準必然也與隨著我們的活動和外界光線震蕩調節了。
NAD+又如何反過來影響NAMPT?
生物鍾與NAD+代謝的互相調節是個圈,NAD+水準高則SIRT1活性強,原來後者能附著於生物鍾樞紐上,與CLOCK:BMAL1複合物一起調節NAMPT的DNA轉錄。
除了生物鍾,還有炎症因數(如白介素IL家族、腫瘤壞死因數TNF家族)與一些廣泛作用的激酶(PI3K、MAPK等)參與NAMPT的轉錄調控。
"雙面"NAMPT:抗癌新靶點
對癌症的恐懼讓我們下意識將它列為最可怕的疾病,但其實癌症的發生最主要的原因是——衰老。 從理論上講,放緩機體衰老速率就能一定程度預防腫瘤發生,然而多年來"不老"和"促癌"就像是一塊魔方的兩面,許多滿足我們不老幻想的機制(如端粒酶啟動)在正常細胞難以實現,反而在癌細胞常見,這看似矛盾,但也有理,因為癌細胞就是"不老"的極致。
癌症分為兩種,實體瘤和血液學惡性腫瘤(俗稱血癌)。
實體瘤研究表明,患者的NAMPT普遍過表達,包括結腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、分化良好的甲狀腺癌、黑色素瘤、膠質瘤和子宮內膜癌等。 在實體瘤中,NAMPT高表達與腫瘤生長、轉移及治療預後差正相關。
而在血液學惡性腫瘤,如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤中,NAMPT也表達水準偏高;在這些血液科腫瘤中,NAMPT高表達與腫瘤是否更具侵襲性相關。
2019年的腦腫瘤的一篇綜述更新道,NAMPT在促進腫瘤生長和去分化腫瘤中發揮關鍵作用,這是因為癌細胞基因修復、去乙醯化所需要的能源核心NAD+被NAMPT操控,NAMPT是促進中立分化的重要癌基因。
NAMPT水準與某些治療藥物(如阿黴素、紫杉醇、依託泊苷、氟尿嘧啶和異硫氰酸苯乙酯)的耐藥性有關,近年來通過抑制NAMPT以增加化療藥物敏感度、殺死癌細胞已成為共識。 這其中機制還未全明晰,但不少研究發現,NAD+缺失將誘導細胞凋亡,而癌細胞對NAMPT活性調節敏感,使用NAMPT抑製劑將導致癌細胞的NAD+耗竭,從而導致凋亡,或協同於化療藥物殺死癌細胞。 已被研究的具體疾病包括白血病、多發性骨髓瘤、乳腺癌、淋巴瘤。
正常細胞是否需要抑制NAMPT酶活性?
研究表明,NAMPT抑製劑對正常細胞線粒體NAD+水準無顯著影響,主要對偏好糖酵解代謝類型的細胞作用顯著,而癌細胞具有愛好糖酵解的特性(Warburg effect),因此不得不說,NAMPT如果能精確靶向腫瘤組織,將會是有希望的抗癌策略。
目前,已進入臨床實驗並完成第一階段的NAMPT抑製劑有3種,APO866/FK866、GMX1778和GMX1777。 可惜的是因為毒性劑量太低,限制了其應用,因此進一步評估被終止(clinical http://trials.gov:NCT00457474、NCT00724841、NCT00432107、NCT00435084、NCT00431912)。
結語
正常人的NAMPT表達受NAD等能量代謝、生物鍾以及炎症等因素綜合影響,是協調的、微妙的,沒必要因為癌細胞中NAMPT過表達或抑制NAMPT輔助抗癌就如驚弓之鳥,望而生畏,因為癌細胞的能量代謝不可照常而論,NAD+需求增大是細胞癌變的結果,是腫瘤生長的需求。
至於用年輕血液的eNAMPT補充NAD+,這項動物實驗結果沒有錯,但距離實施還需要很多驗證和考量。 首先,嚴格控制實驗條件的小鼠和隨心所欲的人類,在"實驗條件"控制方面相去甚遠,因此小鼠的結果就可能不適於人。 其二,外來補充這種酶效果持續多久,是否影響機體本身NAMPT酶也不清楚。 再者eNAMPT還有作為信號傳遞員的功能,影響脂代謝,姑且不論是否有比補充NAD前體更好的效果,可靠性和安全性就使其難有實際的運用。 抗老之路很漫長很複雜,而我們的認識才剛開啟,清晰客觀認識熱門抗衰老物質的多面性,有助於辨別適用環境,避免不良後果的發生。
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文章來源: https://zhuanlan.zhihu.com/p/74269372