Published: 3:55 p.m. PST May 5, 2020 | Updated: 11:41 am PST Oct 20, 2020

 人體如何產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）？

我們的身體自然會從較小的成分或前體中產生NAD +，我們將它們視為NAD +的原材料。體內存在五種主要前體：色氨酸(Trp)，煙酰胺（Nam），菸酸（NA或niacin），煙酰胺核糖苷（NR）和煙酰胺單核苷酸（NMN）。其中，NMN作為NAD +合成的最終步驟之一。

這些前體都可以來自飲食。 Nam，NA和NR都是維生素B3的一種形式，維生素B3是一種重要的營養素。進入人體後，我們的細胞可以通過幾種不同的途徑合成NAD +。生化途徑相當於工廠生產線。在生產NAD +的情況下，多條生產線都可產生同一產品。

這些途徑中的第一個被稱為從頭合成途徑。 De novo是拉丁語，等同於“從頭開始”。從頭合成途徑從最早的NAD +前體色氨酸(Trp)開始，並從那裡向上建立。

第二條途徑稱為補救途徑。補救途徑類似於回收，因為它是由NAD +降解的產物來產生NAD +的。體內的所有蛋白質都需要定期降解，以阻止它們積累到不健康的程度。作為生產和降解循環的一部分，酶會吸收蛋白質降解的某些結果，並將其重新放回到同一蛋白質的生產線中。

NMN變成NAD +的生物合成

NMN在體內如何合成？

NMN是由人體中的B族維生素產生的。 體內產生NMN的酶稱為煙酰胺磷酸核糖基轉移酶（NAMPT）。 NAMPT將煙酰胺（一種維生素B3）與一種稱為PRPP（5′-磷酸核糖基-1-焦磷酸酯）的糖磷酸酯連接。 NMN也可以通過添加一個磷酸基團而由“煙酰胺核糖”（NR）製成。

“ NAMPT”是NAD +生產中的限速酶。 這意味著較低水平的NAMPT會導致NMN產量下降，從而導致NAD +水平下降。 添加類似NMN的前體分子也可以加快NAD +的生產。

增加NAD +水平的方法

空腹或減少卡路里的攝入，也就是眾所周知的熱量限制，已被證明可以增加NAD +水平和Sirtuins的活性。 在小鼠中，已顯示出由於卡路里限制而增加的NAD +和sirtuin活性可減緩衰老過程。 儘管某些食物中存在NAD +，但其濃度過低而無法影響細胞內濃度。 服用某些補充劑（例如NMN）已顯示可增加NAD +水平。

使用NMN來補充NAD+

隨著時間的流逝，正常細胞功能耗盡NAD +的供應後，NAD +的細胞內濃度會隨著年齡的增長而降低。 NAD +的健康水平被認為可以通過補充NAD +的前體來恢復。 根據研究，NAD的前體如NMN和煙酰胺核糖苷（NR）被視為NAD +生產的補充，增加了NAD +的濃度。 哈佛大學NAD +的研究人員David Sinclair說：“將NAD +直接飼餵或施用給生物體是不切實際的選擇。 NAD +分子不能輕易穿過細胞膜進入細胞，因此將無法積極影響新陳代謝。 相反，必須使用NAD +的前體分子來提高NAD +的生物利用度。” 這意味著NAD +不能直接吸收，因為它不容易吸收。 NAD +前體比NAD +更容易吸收，是更有效的補充劑。

NMN補充劑如何在體內吸收和分佈？

NMN似乎是通過嵌入細胞表面的分子轉運蛋白吸收到細胞中的。 NMN分子小於NAD +，可以更有效地吸收到細胞中。 由於細胞膜呈現屏障，NAD +無法輕易進入人體。 該膜具有無水空間，可防止離子、極性分子和大分子進入而無需使用轉運蛋白。 過去曾經認為NMN必須在進入細胞之前進行改變，但新證據表明它可以通過NMN特異性轉運蛋白直接進入細胞膜進入細胞。

此外，注射NMN會導致體內許多區域（包括胰腺、脂肪組織、心臟、骨骼肌、腎臟、睾丸、眼睛和血管）的NAD +增加。 小鼠中口服NMN會在15分鐘內增加肝臟中的NAD +。

NMN快速轉換為NAD +

NMN的副作用和安全性

服用NMN在動物中被認為是安全的，其結果令人興奮並且已經開始了人體臨床試驗。 在小鼠和人體的研究中，即使在高濃度的NMN攝取下，該分子也被認為是安全且無毒的。 小鼠長期（一年）口服NMN沒有發現毒性反應，而NMN首次在人體中的臨床試驗已經完成，證據支持純NMN的攝取無毒的想法。

2019年11月發表的一項針對日本男性的研究指出，受試者服用NMN後血液中的膽紅素水平升高，但這些水平仍保持在正常範圍內。 未來的研究應側重於長期安全性和使用功效，NMN與任何其他已知的副作用均無關。

NMN和NAD +的歷史

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide)，或簡稱NAD+，是人體中最重要、用途最廣泛的分子之一。因為它是向細胞提供能量的核心，所以幾乎沒有不需要NAD+的生物過程。結果，NAD+成為廣泛的生物學研究的焦點。

1906年，亞瑟·哈登（Arthur Harden）和威廉·約翰·楊（William John Young）發現了從啤酒酵母中提取的液體中的“因子”，從而促進了醣類向酒精的發酵。那個當時稱為“合作”(coferment)的“因子”原來是NAD+。

Harden與Hans von Euler-Chelpin一起繼續揭開發酵的奧秘。他們因對這些過程的詳細了解，包括不久將被稱為NAD+的化學形狀和性質而被授予諾貝爾獎。

NAD+的故事在1930年代得到了擴張，在另一位諾貝爾獎獲得者奧托·沃堡（Otto Warburg）的指導下，他發現了NAD+在促進許多生化反應中的核心作用。沃堡發現NAD+可以作為電子的生物中繼。

電子從一個分子轉移到另一個分子，是完成所有生化反應所需能量的基礎。

1937年，威斯康辛大學麥迪遜分校的康拉德·埃爾維赫姆（Conrad Elvehjem）和他的同事發現，補充NAD +可以治愈糙皮病的狗，即“黑舌”。 在人體上，糙皮病會引起許多症狀，包括腹瀉、癡呆和口腔潰瘍。 它源於菸酸缺乏症，現在定期使用煙酰胺（NMN的前體之一）進行治療。

Arthur Kornberg在40年代和50年代對NAD +的研究有助於他發現DNA複製和RNA轉錄背後的原理，這是生命中至關重要的兩個過程。

1958年，傑克·普瑞斯（Jack Preiss）和菲利普·漢德勒（Philip Handler）發現了三個生物化學步驟，將菸酸轉化為NAD+。 這一系列步驟稱為路徑，今天稱為Preiss-Handler路徑。

1963年，Chambon，Weill和Mandel報告了煙酰胺單核苷酸（NMN）提供了激活重要核酶所需的能量。 這一發現為在一種稱為PARP的蛋白質上的一系列非凡發現鋪平了道路。 PARPs在修復DNA損傷、調節細胞死亡方面起著至關重要的作用，其活性與壽命的變化有關。

1976年，Rechsteiner和他的同事發現令人信服的證據顯示，NAD +可能在哺乳動物細胞中具有“其他一些主要功能”，而不僅僅是其作為能量轉移分子的經典生化作用。

這項發現使倫納德·瓜倫特（Leonard Guarente）和他的同事們有可能發現稱為Sirtuins的蛋白質利用NAD+通過使某些基因保持“沉默”來延長壽命。

從那時起，人們對NAD+及其前體NMN和NR的興趣日益濃厚，因為它們具有改善許多與年齡有關的健康問題的潛力。

NMN的未來

由於NMN在動物研究中顯示出令人鼓舞的治療特性，研究人員旨在了解該分子在人體中的作用。 日本最近的一項臨床試驗顯示，該分子在使用劑量下是安全的，並且具有良好的耐受性。 目前正在進行更多的研究和人體試驗。 這是一個引人入勝的多功能分子，我們仍然需要學習很多東西。

參考文獻:

1. Vincenzo Carafa, Dante Rotili, Mariantonietta Forgione, Francesca Cuomo, Enrica Serretiello, Gebremedhin Solomon Hailu, Elina Jarho, Maija Lahtela-Kakkonen, Antonello Mai, Lucia Altucci. Sirtuin functions and modulation: from chemistry to the clinic. Clin epigenetics, 2016; DOI: 10.1186/s13148-016-0224-3.
2. Niels J. Connell, Riekelt H. Houtkooper, Patrick Schrauwen. NAD+ metabolism as a target for metabolic health: have we found the silver bullet? Diabetologia, 2019; DOI: 10.1007/s00125-019-4831-3.
3. Julia Evangelou.  “Natural compound reduces signs of aging in healthy mice. ScienceDaily.com.  27 October, 2016.  Web. 16 January. 2020.
4. Henryk Jęśko, Przemysław Wencel, Robert P. Strosznajder, Joanna B. Strosznajder. Sirtuins and Their Roles in Brain Aging and Neurodegenerative Disorders. Neurochem Res, 2017; DOI: 10.1007/s11064-016-2110-y.
5. Ann Katrin-Hopp, Patrick Grüter, Michael O. Hottiger. Regulation of Glucose Metabolism by NAD+ and ADP-Ribosylation. Cells, 2019; DOI: 10.3390/cells8080890.
6. Vamshi K.C. Nimmagadda, Tapas K. Makar, Krish Chandrasekaran, Avinash Rao Sagi, Jayanta Ray, James W. Russell, Christopher T Bever Jr. SIRT1 and NAD+ precursors: Therapeutic targets in multiple sclerosis a review. J Neuroimmunol, 2017; DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.07.007.
7. Katalin Sas, Elza Szabó, László Vécsei. Mitochondria, Oxidative Stress and the Kynurenine System, with a Focus on Ageing and Neuroprotection. Molecules, 2018; DOI: 10.3390/molecules23010191.
8. Yue Yang, Anthony A. Sauve. NAD+ metabolism: Bioenergetics, signaling and manipulation for therapy. Biochim Biophys Acta, 2016; DOI: 10.1016/j.bbapap.2016.06.014.
9. Jun Yoshino, Kathryn F. Mills, Myeong Jin Yoon, Shin-ichiro Imai. Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermediate, Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice.  Cell Metab, 2011; DOI: 10.1016/j.cmet.2011.08.014.
10. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, Grozio A, Kubota S, Sasaki Y, Redpath P, Migaud ME, Apte RS, Uchida K, Yoshino J, Imai SI. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab, 2016; DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
11. Shuang Zhou, Xiaoqiang Tang, Hou-Zao Chen. Sirtuins and Insulin Resistance. Front Endocrinol (Lausanne), 2018; DOI: 10.3389/fendo.2018.00748.
12. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men, 2019 Nov 2]. Endocr J. 2019;10.1507/endocrj.EJ19-0313. doi:10.1507/endocrj.EJ19-0313

文章來源: https://www.nmn.com/precursors/what-is-nmn