重大亮點
‧與年齡有關的睾丸激素下降導致產生眼部油性分泌物的眼腺功能失調，從而導致乾眼症。
‧含有NAD+促進劑NMN或NR的眼藥水通過激活老年小鼠的睾酮合成酶來改善與年齡有關的眼睛狀況。
在我們的眼皮內有微小的腺體，保持我們的眼睛濕潤，隨著我們的年齡增長，其油性物質的生產下降，推動了一種稱為乾眼症和眼睛功能障礙的情況。同時，睾丸激素水平在瞼板腺中下降。瞼板腺的睾丸激素水平與油性分泌物齊頭並進，顯示出睾丸激素下降與年齡相關的乾眼症和眼部功能障礙之間的聯繫。研究人員一直在尋找提高瞼板腺睾丸激素水平的方法，以改善關鍵的油性物質的分泌，防止乾眼症和眼睛功能的喪失。
京都大學的研究人員在《自然-衰老》雜誌上發表的文章顯示，使用濃度為100uM的NAD+前體NMN或NR的眼藥水能改善眼瞼油脂分泌，以減輕小鼠的乾眼症。通過用NMN或NR提高NAD+，可使瞼板腺的大小增加，刺激其油性物質的分泌以滋潤眼睛。這些結果說明，用NAD+前體介入眼睛可以防止衰老過程中乾眼症的發展。
(Yoshida & Apte 2022 | Nature Aging) 隨著年齡的增長，NAD+的可用性下降，導致了瞼板腺萎縮和蒸發性乾眼症。瞼板腺萎縮源於一種油性物質的分泌減少。這種油性分泌物的產生來自於瞼板腺睾酮的產生。 3β-HSD酶催化從雄性類固醇激素的前體產生睾丸激素。隨著年齡的增長，NAD+水平下降，這與3β-HSD的減少和隨後睾酮驅動的油性眼睛分泌物的減少相關。由此產生的乾眼症推動了我們年老時的乾眼症。局部應用NR或NMN可顯著增加NAD+水平並逆轉小鼠的乾眼症，在人類中也可能如此。
老年人的眼腺體積减少了20-30%
為了描述與年齡有關的眼腺退化的特點，來自京都大學的Doi及其同事檢查了29-35歲和61-70歲的男性和女性的眼瞼標本。這個位於日本的研究小組測量了上眼皮和下眼皮中的瞼板腺面積，發現上眼皮中老化的瞼板腺面積減少了約30%。這些分泌油脂的腺體在老年人類參與者的下眼瞼中縮小了約20%。這些結果表明，在更年期和雄性激素時期，眼睛功能的惡化可能與瞼板腺的功能下降有關，這表現在腺體大小大幅減少。
(Sasaki et al., 2022 | Nature Aging)瞼板腺隨年齡增長而萎縮。左邊的圖像（圖A）顯示了人眼中位於跗骨板內的瞼板腺（見指向該區域的箭頭）。圖A右側顯示的是左側年輕男性（29歲）的瞼板腺，右側是62歲的老年男性的瞼板腺。從圖像中可以看出，與年齡較大的人的眼睛相比，年輕的眼睛的瞼板腺具有更強的組織完整性，可以通過更強的條紋（白色，鋸齒狀的線條）觀察到。左邊的圖B顯示，上眼瞼的體積增加了約35%，而下眼瞼的瞼板腺體積增加了約30%。
研究小組隨後發現，小鼠的瞼板腺大小減少和3β-HSD活性減弱之間存在關聯。與6個月大的小鼠相比，24個月大的小鼠顯示3β-HSD酶的功能能力下降了40%。這些數據表明，由於與年齡有關的睾丸激素生產的損失，導致瞼板腺大小減少和功能紊亂。
為了證實瞼板腺萎縮與眼部油性分泌物減少（蒸發性眼病）之間的聯繫，Doi及其同事檢查了小鼠的瞼板腺萎縮。蒸發性眼病是導致乾眼症的前身，研究小組發現，3β-HSD被基因剔除的小鼠因這種疾病而有大量眼腺萎縮。 Doi及其同事隨後得出結論，在缺乏3β-HSD酶的情況下，萎縮的眼腺推動了蒸發性眼病的發生。
補充NAD+可維持瞼板腺功能
NAD+的補充與激活類固醇生成酶3β-HSD有關。在這方面，Doi及其同事在NAD+前體、NMN或NR存在的情況下用NAD+合成抑製劑FK866治療18個月大的小鼠的眼睛。他們發現，FK866處理使3β-HSD的活性降低了約80%，但NMN和NR使該酶的活性恢復到典型值。有趣的是，NMN使3β-HSD比基線活性水平高10%，顯示出比NR更大的效果。此外，FK866的存在使瞼板腺NAD+水平降低了約85%；然而，NMN和NR都抵消了這些影響，並在FK866的作用下大大恢復了NAD+水平。
在同一組實驗中，Doi及其同事發現，NMN或NR使21個月大的老齡小鼠的眼腺大小至少增加25%。這些結果在21個月大的小鼠通過眼藥水局部使用NMN或NR 90天後，用瞼板腺圖像進行了重現，顯示出更大的結構完整性，這通常會轉化為功能的改善。此外，NMN或NR眼部治療幾乎使與細胞增殖有關的基因、Wnt2和Adamts17的激活增加了一倍。累積起來，這些結果表明，NMN或NR眼藥水治療可能預防甚至逆轉乾眼症，至少在小鼠中是這樣。
(Sasaki et al., 2022 | Nature Aging) 滴入NAD+前體的眼藥水改善了老年小鼠的瞼板腺。在這個實驗中，21個月大的小鼠只用NR或NM滴眼液治療90天（左上）。與他們的左眼相比，NAD+前體局部治療的小鼠顯示出約25%的眼瞼腺體積增加（左下）。這些圖像顯示，經過90天的NMN或NR局部治療後，右眼比未治療的左眼有更多的組織結構完整性（右）。這些發現表明，增加NAD+水平可以改善瞼板腺結構和功能。
含有NAD+前体的滴眼液可预防老年性眼睛功能障碍
Doi及其同事在他們的出版物中說：「局部施用NMN增加了瞼板腺中的NAD+水平。」將含有NMN或NR的眼藥水滴入老年小鼠的右眼，每天六次，持續90天，這增加了內源性3β-HSD的激活。由此觀察到的改善是更大的瞼板腺完整性。此外，Wnt2和Adamts17這兩個與細胞增殖有關的基因的激活，在NMN或NR治療下增加了20-100%。總之，這些發現表明，使用NMN或NR的眼藥水有希望治療乾眼症。
這項迷人的研究揭示了有關NAD+調節途徑的新細節，突出了NAD+對sirtuins和PARPs以外生物活動的廣泛影響。雖然之前關於NAD+對衰老和疾病的影響的研究主要集中在這些被充分研究的長壽基因上，但這裡介紹的工作鼓勵我們追求開放式的技術來研究由NAD+可用性調節的未研究的途徑。最後，人類男性和女性的衰老方式不同。例如，女性更容易患乾眼症。 Sasaki及其同事所描述的睾丸激素在瞼板腺功能障礙中的作用，或缺乏睾丸激素，可能有助於解釋乾眼症中與性別有關的差異。
參考文獻:
Sasaki, L., Hamada, Y., Yarimizu, D. et al. Intracrine activity involving NAD-dependent circadian steroidogenic activity governs age-associated meibomian gland dysfunction. Nat Aging 2, 105–114 (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00167-8
文章來源:
https://www.nmn.com/news/nad-boosting-drops-dry-eye-disease