近日，新冠疫情在中國多地方爆發，對人們的生產生活都造成了不小的影響。 為了減少新冠病毒對人類的影響，全世界的科學家都致力於研究和治療新冠，在許許多多的研究中，科學家發現以NMN為代表的NAD+前體是一個重要的、潛力巨大的研究方向。 （詳見：為「長壽藥」正名？ 全球首個NMN類3期臨床出爐：可大幅加速新冠患者恢復速度，增強體質，304人隨機雙盲入組）
2020年4月，美國哈佛大學科研團隊就發現了NMN雞尾酒療法能治療新冠，NMN雞尾酒療法指的是以NMN為主藥劑，配合甜菜鹼、硫酸鋅和氯化鈉的一種溶液。 經過NMN雞尾酒治療後，一名對常規治療手段無效的重症新冠感染者僅僅13天後就康複出院，其他老年新冠感染者的症狀也明顯好轉[1]。
在NMN治療新冠首戰告捷后，科學家對NMN等NAD+前體物質防治新冠產生了濃厚的興趣。 2021年2月，瑞士皇家理工學院團隊公佈了雞尾酒療法治療新冠的人體臨床實驗，發現NAD+前體和數種其他物質組成的雞尾酒套餐，能將新冠患者的恢復速度提升40%[2]。 就在前不久，哈佛大學的“抗衰老教父” 大衛‧辛克萊爾教授 (Prof. David Sinclair)在學術期刊《Trends in immunology》上也發表論文力挺提高NAD+水準能有效防治新冠這一觀點[3]。
近日，中科院團隊聯合北京大學、清華大學在頂級期刊《Cell Discovery》上發表了他們的臨床前研究，他們發現補充NMN對於新冠具有類似NAD+的效果，它不僅可以改善感染新冠後引起的NAD+代謝，還能改善免疫反應和細胞死亡相關基因表達的失調，抑制細胞死亡[4]。
補充NAD+可改善新冠引起的肺部損傷
研究人員先從NAD+入手，採用毒性較弱的SARS-CoV-2 MASCp6來感染小鼠，分別用NAD+（1mg/g/天）來介入老年小鼠（8-9個月）和年輕小鼠（6-7週），並且以生理鹽水作為對照組，在感染後的第三天對小鼠進行解剖。
圖注：補充NAD+後肺部各項指標的變化
c：炎性細胞聚集密度 d： 炎性細胞聚集面積e：氣道阻塞比率 f：氣道阻塞面積
他們發現對照組老年小鼠的肺部出現病理特徵，包括嚴重的炎性細胞浸潤、肺泡間隔增厚、溶血、上皮損傷、氣道阻塞和細胞死亡，而補充NAD+組小鼠的肺部炎性細胞浸潤和氣道阻塞癥狀明顯減輕，並且沒有出現溶血癥狀。 不同於老年小鼠，對照組年輕小鼠的病例特徵比較輕微，而補充NAD+組的症狀幾乎完全消除，但通過qPCR和免疫螢光檢測等檢測方式來看，肺部仍存在大量病毒，這說明補充NAD+可以減輕病毒帶來的病理損傷，但不能減輕病毒的複製。
補充NAD+可改善新冠引起的基因表達變化
NAD+“下游”——PARP家族
PARP家族是消耗NAD+的“大戶”，研究人員對肺部的PARP家族基因的表達進行了檢測，發現補充NAD+的小鼠其PARP2的表達減少幾乎完全恢復了。 出乎意料的是，補充NAD+的小鼠其PARP9、PARP10以及PARP14進一步上調了，這說明PARP9、PARP10以及PARP14三種基因在抵禦新冠病毒感染上發揮了重要作用。
圖注：PARP家族基因表達的變化
根據補充NAD+後，PARP家族基因的變化，研究人員認為感染新冠之後，PARP2基因的下調是由於細胞為了抵禦新冠病毒感染，上調了PARP9、PARP10以及PARP14基因的表達，從而增加了對NAD+的需求，但NAD+總量是有限的， 因此選擇下調PARP2基因的表達來維持NAD+的動態平衡。
NAD+“上游”——NAD+合成相關基因
研究人員不僅檢測了NAD+的「下游」PARP基因，還檢測了其「上游」——NAD+合成相關基因。
我們知道，NAD+合成主要是三條途徑：從頭合成、Preiss-Handler途徑以及補救途徑。 研究發現補充NAD+後，其補救途徑的基因的下調得到了部分恢復，而從頭合成相關的基因沒有受到影響。
其他基因
此外，研究還發現了Cd200r3、Cd200r4和Apaf1等與免疫和凋亡相關的基因得到了抑制，說明補充NAD+能通過調控基因表達來減少感染新冠引起的過度炎症和細胞死亡。
補充NMN同樣能改善肺部損傷，並且減少了死亡率
既然NAD+能治療新冠，那麼NAD+的前體NMN是否具有類似的效果呢？ 為了更好的實驗效果，研究人員採用了毒性更強的SARS-CoV-2 MASCp36來感染老年小鼠（8-9個月），然後分別用NMN和NAD+來治療，其中NMN的劑量為500 mg/kg/天，NAD+劑量不變，並以生理鹽水作對照。
結果顯示，對照組小鼠的肺部有嚴重的炎性細胞浸潤和肺泡間隔增厚，而NMN組和NAD+組小鼠的這一損傷明顯減輕。 此外，NMN組和NAD+組的細胞死亡均得到了顯著抑制，抑制率分別為72.0%和73.9%。 令人意外的是，NMN組有30%的小鼠最終存活下來，而對照組在感染後第8天就已經全部死亡。
圖注：小鼠存活率隨感染時間的變化圖
在基因表達方面，NMN組和NAD+組中的Cd200r3表達均顯著減少，但Cd200r4和Apaf1的表達減少僅在NMN組觀察得到。 這些結果表明：補充NMN具有類似NAD+的效果，在某些方面NMN表現更好，不僅可以減輕肺部的炎症損傷、抑制細胞死亡，甚至還可以減少感染動物的死亡率。
補充NMN可部分改善新冠引起的代謝紊亂
研究人員並不滿足於這一結果，他們還通過代謝組學分析對NMN的保護作用作了更加深入的研究。 發現感染新冠的小鼠中有75種代謝物水準發生了變化，其中22種上調，53種下調。 而將NMN組的代謝物與對照組進行對比之後，發現NMN組改善了下調的53種代謝物中的23種，包括谷氨醯胺、天冬醯胺、脯氨酸、膽鹼和甘氨酸等。
既然是補充NMN，自然少不了檢測NAD+相關的代謝物，發現NAD+、NMN、NR和NAM水平均出現升高。 此外，研究人員還發現補充NMN能恢復感染新冠對許多代謝物的影響，包括檸檬酸迴圈中的丙酮酸、延胡索酸和蘋果酸，色氨酸、犬尿氨酸以及葡萄糖。 種種證據表明補充NMN可以部分改善感染新冠引起的代謝紊亂。
圖注：補充NMN後與NAD+相關代謝物的變化
總結
先前的NMN雞尾酒療法雖然證實了NMN能夠治療新冠，但那畢竟是個別的臨床案例，說明力並不是很強，而且沒有理論依據。 而其他的研究大多集中於NAD+治療新冠這一方面，儘管NMN是NAD+的直接前體，但也不能貿然斷定NMN同樣能治療新冠。
中科院科研團隊的這項臨床前研究不僅再次證明NMN能夠治療新冠，增強了說服力，而且還為NMN治療新冠的作用提供了紮實的理論依據。 基於NMN能減輕感染新冠後小鼠的肺部病理損傷甚至死亡這一良好的表現，NMN未來或將用治療新冠患者的臨床試驗上。
參考文獻
[1] Huizenga,R. (2020). Dramatic Cytokine Storm Reversal with an Over the Counter NMN Cocktail.Available at SSRN 3581388.
[2] Altay, O.,Arif, M., Li, X., Yang, H., Aydın, M., Alkurt, G., ... & Mardinoglu, A. (2021). Combined metabolic activators accelerates recoveryin mild-to-moderate COVID-19. Advanced Science, 8(17), 2101222.
[3] Zheng， M.，Schultz， M.B.， & Sinclair， D. A. （2022）. NAD+ in COVID-19 and ViralInfections. Trends in Immunology.
[4] Jiang, Y., Deng, Y., Pang, H., Ma, T.,Ye, Q., Chen, Q., ... & Xu, Z. (2022). Treatment of SARS-CoV-2-inducedpneumonia with NAD+ and NMN in two mouse models. CellDiscovery, 8(1), 1-17.
文章來源
https://mp.weixin.qq.com/s/z7yNbtafQGCYVFQr3v2NSQ