By Jonathan D. Grinstein, Ph.D. Published: 1:48 p.m. PST Jun 28, 2021 | Updated: 12:56 p.m. PST Jul 2, 2021
重大亮點
● 順鉑會導致耳毒性——耳中毒——以及細胞必需分子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的減少。
●‧ NAD+ 前體煙酰胺單核苷酸 (NMN) 保護耳蝸細胞免受順鉑誘導的小鼠耳毒性，保護聽力。
癌症的臨床治療很少有靈丹妙藥，因為許多醫療介入措施都有副作用。 例如，順鉑化療會導致聽力損失和耳毒性─當藥物治療導致聽力或平衡問題時。 這種耳毒性會對我們耳朵中蝸牛殼狀結構（耳蝸）中的特化細胞造成損害，這些細胞含有對聲音敏感的細胞（毛細胞）。
Zhan 及其同事的新研究表明，在用順鉑處理的毛細胞中，一種稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的對細胞功能和存活的關鍵分子的水平下降，最終導致毛細胞數量和功能下降。 然而，當中國廣州中山大學的研究人員向小鼠注射 NMN（100 毫克/千克）（NAD+ 的前體）時，毛細胞存活下來，小鼠保留了大部分聽力。
“這些結果表明，直接調節細胞 NAD+ 水平可能是保護聽力免受順鉑誘導的耳毒性的一種有前途的治療方法。”
順鉑導致癌症患者聽力損失
估計有 10% 到 20% 的癌症患者使用順鉑和類似的鉑類藥物。 這些藥物會導致 40% 至 80% 的成年患者和至少一半的兒童永久性聽力喪失。 為了減少順鉑引起的耳毒性，仍然存在許多挑戰，包括對順鉑如何引起耳毒性缺乏了解，以及尚未確定最佳治療策略的選擇。
順鉑介入的小鼠耳蝸中的 NAD+ 水平下降
在這項研究中，Zhan和同事剖析了順鉑治療如何影響小鼠耳蝸。 為此，他們從小鼠身上提取耳蝸並將它們移到實驗室培養皿中，在那裡他們添加順鉑並追踪這如何影響毛細胞。
中山大學的研究人員發現，順鉑以時間和濃度依賴性方式導致毛細胞死亡； 也就是說，順鉑的毒性隨著暴露時間的延長和濃度的增加而增加。 順鉑還導致粒線體功能障礙，粒線體是負責重要功能的細胞結構，如能量產生和保護細胞免受氧化應激，即有害的含氧分子積累。
Zhan 及其同事還研究了 NAD+ 水平如何與順鉑耳毒性相關，因為 NAD+ 已成為各種疾病的潛在治療分子靶點。 儘管順鉑介入的低濃度和短時間導致 NAD+ 水平略有增加，但順鉑的最高濃度和最長介入導致 NAD+ 水平大幅下降。
(Zhan et al., 2021 | Toxicology Letters) 順鉑引起氧化應激並改變小鼠耳蝸外植體中的 NAD+ 水平。 根據研究指出，粒線體功能障礙是順鉑誘導的細胞毒性的最終特徵。 在用順鉑 (CDDP) 介入的耳蝸中，粒線體產生破壞性氧化應激，如通過測量 Mito-SOX 增加活性氧 (ROS) 所見。 粒線體產生的 ROS 的量隨著順鉑濃度的增加而增加。 順鉑以時間和濃度依賴性方式改變 NAD+ 水平。
NMN 可防止小鼠順鉑誘導的毛細胞損失和聽力損失
為了研究順鉑介導的毛細胞死亡與 NAD+ 含量之間的關係，Zhan 及其同事刺激了不同的 NAD+ 合成途徑。 幾種化合物能夠增加耳蝸外植體中 NAD+ 的含量，包括 NAD+ 前體 NMN。 此外，補充不同的中間體 L-色氨酸和限制 NAD+ 合成的酶的特定抑製劑 (TES-1025) 也增加了 NAD+ 水平。 然而，直接向耳蝸外植體補充 NAD+ 對細胞內 NAD+ 水平幾乎沒有影響。
除了毛細胞數量減少外，順鉑治療還會導緻小鼠聽力明顯缺陷。 但是在給予順鉑的小鼠中，與未接受 NMN 的組相比，NMN 治療導致較小的聽力閾值變化，這表明聽力敏感性增加。
(Zhan et al., 2021 | Toxicology Letters) NMN 在順鉑給藥中減少小鼠毛細胞損失並保護聽力。 左邊的 3 個圖顯示了聽覺腦幹反應 (ABR) 閾值偏移，這表示聽覺靈敏度； 較低的閾值偏移表明更好的聽力能力。 與僅在 8、16 和 32 赫茲用順鉑 (CDDP) 處理的組相比，NMN（100 毫克/千克，腹腔注射 24 小時前、1 小時前、24 小時後）處理的小鼠的 ABR 閾值變化降低。 最右邊的圖顯示了有或沒有 NMN (CDDP + NMN) 的順鉑治療組獲得的毛細胞計數。
“我們的數據支持 NAD+ 生物合成的調節可以防止順鉑引起的耳毒性，”Zhan詹及其同事總結道。
有趣的是，在最近的一項臨床研究中，補充 NMN 部分改善了老年男性的聽覺能力。 通過更好地了解“耳中毒”是如何發生的，以及對接受化療的人類 NMN 的臨床測試，可以設計更好的治療方案來保護癌症患者或任何接受耳毒性治療的人的毛細胞免受損傷並保持聽力能力。
參考文獻:
Zhan T, Xiong H, Pang J, Zhang W, Ye Y, Liang Z, Huang X, He F, Jian B, He W, Gao Y, Min X, Zheng Y, Yang H. Modulation of NAD+ biosynthesis activates SIRT1 and resist cisplatin-induced ototoxicity. Toxicol Lett. 2021 Jun 2:S0378-4274(21)00145-4. doi: 10.1016/j.toxlet.2021.05.013.
文章來源:
https://www.nmn.com/news/nmn-ears-resistant-chemotherapy-poisoning-mice