By Brett J. Weiss

Published: 4:44 p.m. PST Sep 27, 2021 | Updated: 4:22 p.m. PST Sep 30, 2021

重大亮點

● NMN 在不增加免疫細胞數量的情況下增加自然殺手細胞破壞癌細胞的能力（細胞毒性）。

● 該研究支持服用 NMN 可能是恢復自然殺手免疫細胞激活以在衰老過程中保持組織健康的一種方式。

隨著人類平均壽命的延長，人們的健康狀況不佳和與年齡有關的疾病的時間更長，從而導致重大的經濟和社會成本。 導致年齡相關疾病及其進展的一個重要因素是免疫功能下降。 具體來說，終止癌症和病毒感染細胞的 自然殺手細胞(以下簡稱NK 細胞)變得不那麼有效。 目前，尚無補救措施可以在衰老過程中恢復 NK 細胞的功能。 因此，刺激 NK 細胞活化的化合物可以預防與年齡相關的疾病或減緩其進展。

日本順天堂大學的 Okumura 及其同事用煙酰胺單核苷酸 (NMN) 治療小鼠，以恢復 NK 細胞的細胞毒性——破壞故障細胞的能力。 發表在學術期刊《生物醫學研究》( Biomedical Research) 上，當注射 NMN（313、625 或 1250 mg/kg）或口服NMN（625 mg/kg）四天時，小鼠體內 NK 細胞產生刺激。 值得注意的是，增強的 NK 細胞的細胞毒性並非來自它們增強的增殖或更高的 NK 細胞數量，而是提高了 NK 細胞摧毀癌細胞的能力。 這些發現支持補充 NMN 可以通過減少隨著年齡增長而減少癌前細胞和病毒感染細胞的積累，從而提高 NK 細胞免疫力和整體組織健康。

NAD+ 水平和免疫功能隨著年齡的增長而下降

免疫力的很多方面都會隨著年齡的增長而下降，NK免疫細胞功能也不例外。 隨著年齡的增長，與年齡相關的免疫功能退化與一種稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的基本分子的水平有關，該分子也隨著年齡的增長而下降。 然而，提高 NAD+ 水平已被證明可以改善小鼠的免疫功能。 例如，研究表明，通過抑制 NAD+ 消耗酶來提高 NAD+ 水平可以提高免疫力，從而減輕小鼠的腫瘤。

NAD+ 的直接前體 NMN 有助於改善與年齡相關的疾病，如胰島素不敏感和代謝障礙，如老年小鼠的肥胖症。 此外，由於提高 NAD+ 水平已被證明可以對抗小鼠的腫瘤，因此它也可能增強抗腫瘤 NK 細胞的活性。 釐清 NMN 是否在 NK 細胞中具有這些免疫恢復作用對於確定它是否是我們一直在尋找恢復其細胞毒性的化合物至關重要。

(Paul & Lal, 2017 | Frontiers in Immunology) 自然殺手免疫細胞 (NK細胞) 針對癌症和病毒感染的細胞的細胞毒性反應。 在第一步 (A) 中，NK 細胞識別目標細胞並向其聚集。 在第二步 (B) 中，細胞重組其內部結構以朝向目標細胞。 第三步 (C) 包括 NK 細胞對接並靠近目標癌細胞。 第四步也是最後一步 (D) 需要 NK 細胞破壞目標癌細胞，使其爆裂。

注射 NMN 增強小鼠免疫細胞活性

為了分析 NMN 對 NK 細胞的影響，Takeda 和 Okumura 給不同年齡的小鼠注射了 NMN，並評估了 NK 細胞的活化和細胞毒性。 研究二人組將不同劑量的 1250、625、313 或 125 mg/kg/天的 NMN 注射到 36 周大的小鼠體內四天，然後從肝臟和脾臟中收集 NK 細胞。 然後將這些 NK 細胞放入裝有不同比例癌細胞的培養皿中，並根據被破壞的癌細胞的百分比分析細胞毒性。 這些發現表明，注射 313 mg/kg 或更多的 NMN 可增強衰老 NK 細胞破壞小鼠功能失調細胞的能力。

(Takeda & Okumura, 2021 | Biomedical Research) NMN 注射（313 mg/kg/天或更高）顯著增強了 36 週齡小鼠的 NK 細胞毒性。 效應/靶標比率代表 NK 細胞與癌細胞的比例。 細胞毒性百分比——被分析的癌細胞中被破壞的癌細胞的百分比——隨不同的效應物/靶標比率而變化。 10 和 5 的效應物/靶標比率表明 NMN 在肝臟中的細胞毒性顯著增強，而 100 的效應物/靶標比率對於 NMN 在脾臟中的功效是最佳的。 倒置的實心三角形表示 125 mg/kg/天的劑量，直立的和實心三角形表示 313 mg/kg/天的劑量，實心方塊表示 625 mg/kg/天的劑量，實心圓圈表示 1250 mg/kg /天劑量值。 這些結果表明，NMN 有益的細胞毒性促進益處具有組織特異性作用，可根據組織類型在不同的效應子/靶細胞比率下進行優化。

口服 NMN 給藥可改善小鼠免疫細胞功能

使用相同的細胞毒性測量方法，研究小組隨後試圖確定口服 NMN 是否有類似的好處。 在武田和奧村用於分析的 32 週齡小鼠中，625 mg/kg 的口服補充 NMN 顯著增強了 NK 細胞的細胞毒性。 注射或口服 NMN 都不會增加 NK 細胞數量。 這一結果強烈支持補充 NMN 可改善小鼠的整體 NK 細胞細胞毒性，因為 NK 細胞顯示出改善的、有效的癌細胞破壞能力，而不會變得更加豐富。

(Takeda & Okumura, 2021 | Biomedical Research)  625 mg/kg/天劑量的口服 NMN 補充劑可增強脾臟和肝臟的細胞毒性。 最佳效應器/靶標比率——NK 細胞與癌細胞的比例——肝臟為 5、10 和 20，脾臟為 200。 在這些比率下，被破壞的癌細胞的百分比，細胞毒性百分比，在 625 mg/kg/天的劑量下顯著增加（圖中的實心方塊）。 這些發現表明，口服和注射 NMN 可以提高兩種不同品種的小鼠的 NK 細胞毒性。

研究繼續表明，在胰島素敏感性降低、跑步耐力和肌肉功能老化等條件下，NMN 的健康益處從小鼠到人類的可轉化性是很高的。 因此，儘管這些結果如何以及是否適用於人類仍然懸而未決，但該研究為 NMN 通過改善 NK 細胞的細胞毒性提高老年人免疫力的誘人前景帶來了希望。

一些研究局限性包括 NMN 在 NK 細胞與癌細胞的不同比例下以最佳方式增強 NK 細胞的細胞毒性，但並未探討這一發現的意義。 例如，口服 NK 細胞與癌細胞的最佳比例在肝臟中為 10 到 20，而在脾中為 200。 這一發現的確切含義仍然不確定。

另一個限制是細胞毒性分析是在實驗室培養皿中完成的，並不總是轉化為活組織。 未來的實驗可以利用活體動物組織中的細胞毒性測量來進一步支持 NMN 增強 NK 細胞的細胞毒性。

參考文獻:

Takeda K, Okumura K. Nicotinamide mononucleotide augments the cytotoxic activity of natural killer cells in young and elderly mice. Biomed Res. 2021;42(5):173-179. doi: 10.2220/biomedres.42.173. PMID: 34544993.

文章來源:

https://www.nmn.com/news/study-shows-nmn-enhances-cancer-preventing-immune-cell-activation