Published: 12:13 p.m. PST May 17, 2022 | Updated: 1:42 p.m. PST Sep 26, 2022
重大亮點
- NMN 的介入可將 CAR-T 細胞（抗腫瘤免疫細胞）增殖增加 180 倍，同時延長細胞殺死癌細胞的能力。
- 通過 NMN 介入，抗癌 CAR-T 細胞顯示出延緩衰老的跡象，表現為端粒長度變長和死亡或垂死的 CAR-T 細胞豐度減少。
- NMN 介入的 CAR-T 細胞抑制腫瘤生長，對癌症小鼠具有更持久的作用。
我們的免疫系統不僅會尋找並消滅來自體外的異物，還會消除體內有問題的細胞，例如癌細胞和腫瘤生長。 然而，隨著年齡的增長，我們的免疫系統效率降低，內部細胞錯誤變得更容易發生，從而導致罹患癌症的可能性增加。
為了刺激免疫系統，CAR-T 細胞療法已被用於治療其他療法無法有效治療的惡性腫瘤，尤其是血癌。 同時，這種治療選擇受到 T 細胞存活率低和缺乏抗癌細胞持久療效的限制。 沿著這些思路，研究人員一直在尋找新的方法來提高 CAR-T 細胞的壽命和持久的抗癌能力。
在一份未經同行評審的預印本論文中，Zhong 及其來自中國北京首都醫科大學的同事證明，用 100 µM NMN 介入 CAR-T 細胞可顯著提高其攻擊癌細胞的功效和持久性。 此外，NMN 介入增強了細胞衰老延遲的跡象，如延長端粒長度，並減少了死亡或垂死的 CAR-T 細胞的積累。 更重要的是，當將經 NMN 介入的 CAR-T 細胞注射到具有實驗誘導腫瘤的小鼠體內時，腫瘤大小顯著縮小。 這些發現指出了一條新途徑，研究人員可以用 NMN 增強 CAR-T 細胞，以提高其抗癌能力和有效性。
NMN 治療增強抗癌能力
為了研究 NMN 對人類 CAR-T 細胞增殖和抗癌能力的影響，在培養物中存在 NALM-6 細胞的情況下，用 100 µM NMN 介入 CAR-T 細胞。 NALM-6 細胞是一種模仿血癌細胞狀況的白血病細胞系。 研究團隊發現，對於經過 NMN 介入的細胞，在培養 28 天後，CAR-T 細胞的數量是幾乎所有未經過 NMN 介入的 CAR-T 細胞的 180 倍。 此外，在 NMN 存在的情況下，CAR-T 細胞保持其殺死（裂解）惡性細胞的能力比未經 NMN 介入的 CAR-T 細胞更卓越。 這些結果使 NMN 增強培養物中 CAR-T 細胞的增殖和腫瘤殺傷功能的觀點變得可信。
(Yu et al., 2022 | Research Square) NMN 介入可顯著增強抗腫瘤 CAR-T 細胞增殖並提高癌症攻擊能力。 在 28 天的過程中，經 NMN 介入的 CAR-T 細胞增殖比未經 NMN 介入的 CAR-T 細胞多 180 倍，未經 NMN 介入的 CAR-T 細胞基本上在28天後已經死亡（圖 b）。 在 28 天的過程中，CAR-T 細胞用 100 uM NMN 介入四次（第 0 輪到第 3 輪）。 在第三輪（28 天），NMN 介入的 CAR-T 細胞殺死（裂解）的 NALM-6 白血病細胞百分比是未 NMN 介入的 CAR-T 細胞殺死的兩倍（圖 f）。 這些發現表明 NMN 增強了培養物中 CAR-T 細胞的增殖和抗癌能力。
為了發現 NMN 是否能延緩 CAR-T 細胞的衰老，Zhong 及其同事測試了端粒酶的活性，該酶可延長染色體末端的端粒。 端粒酶是 CAR-T 細胞複製和整體功能的關鍵因素，它的豐度會隨著細胞分裂、衰老和疾病而減少。隨著端粒酶活性的降低，CAR-T 細胞通常會死亡或變得老化、無功能和不增殖（衰老），導致 CAR-T 功能受抑制和缺乏長期抗癌能力。 Zhong 及其同事發現，用 NMN 介入 CAR-T 細胞會增加端粒酶活性，而衰老的 CAR-T 細胞豐度會大幅下降。 這一發現證實，NMN 通過促進端粒酶活性和減少培養中衰老的 CAR-T 細胞數量來延長 CAR-T 細胞的壽命並延長作用。
(Yu et al., 2022 | Research Square) NMN 介入顯著減緩了 CAR-T 細胞中染色體末端（端粒）的磨損並減緩了它們的衰老。 CAR-T 細胞在 28 天的時間內用 100 µM NMN 介入四輪（第 0 輪到第 3 輪），與未有NMN介入的 CAR-T 細胞相比，有NMN介入的CAR-T細胞減緩了端粒長度的退化（圖 c）。 使用 NMN 介入後，培養中衰老的 CAR-T 細胞（用 β-半乳糖苷酶標記的藍點）的數量在 28 天後約為未經 NMN 介入的細胞的一半（圖 d）。 這些發現表明 NMN 促進了 CAR-T 細胞的壽命。
NMN 介入的 CAR-T 細胞抑制小鼠腫瘤生長
Zhong 及其同事接下來試圖找出經 NMN 處理的 CAR-T 細胞對小鼠腫瘤的影響。 首先給小鼠注射 NALM-6 白血病細胞以生成小鼠癌症模型，然後再注射 NMN 介入的 CAR-T 細胞。 總部位於北京的研究團隊發現，用 NMN 介入的 CAR-T 細胞治療可促進更持久的腫瘤抑制，如腫瘤體積較小所示。 這些發現進一步支持 NMN 增強了 CAR-T 細胞的抗癌能力，正如該癌症小鼠模型所證明的那樣。
(Yu et al., 2022 | Research Square) NMN 介入的 CAR-T 細胞抑制小鼠腫瘤。 給小鼠注射人類 NALM-6 白血病細胞以促進腫瘤生長。 然後小鼠不接受任何治療 (NT)、不含 NMN 的 CAR-T 細胞 (CD19 CAR-T) 或經 NMN 介入的 CAR-T 細胞 (CD19 CAR-T + NMN)。 經過 28 天的時間進程後，接受 NMN 介入的 CD19 CAR-T 細胞的小鼠具有較低的腫瘤負荷，如較低的腫瘤輻射所示（圖 b 和 d）。 NMN 介入的 CD19 CAR-T 細胞的作用也更持久，如 28 天後較低的腫瘤負荷所示。
NMN 刺激與長壽相關的 Sirt1 基因
為了找出 NMN 刺激了哪些基因，Zhong 及其同事進行了基因活性分析，發現 NMN 促進了與細胞壽命相關的 Sirt1 基因的激活。 在 NMN 處理的 CAR-T 細胞中，Sirt1 活性的增加也與細胞死亡和炎症相關基因的激活減少有關。 由於推測 Sirt1 具有抑制細胞死亡相關基因激活的作用，這些發現為 NMN 促進 CAR-T 抗腫瘤功效的細胞機制提供了一些線索。
確定 NMN 刺激的精確細胞機制
“在這項研究中，我們發現 NMN 可以通過上調長壽基因 Sirt1 來增加細胞再生和細胞增殖，這讓我們對 NMN 可以提高 CD19 CAR-T 細胞的壽命和抗腫瘤效率充滿信心，”Zhong 及其同事在他們的論文中說道。
該研究的結果突出了 NMN 在 CAR-T 細胞人類癌症免疫治療中的潛在臨床應用。 隨著NMN的應用，人類CAR-T細胞更有活力，並且具有更好的殺傷癌細胞的能力。 這些發現也適用於小鼠癌症模型，其中注射經 NMN 介入的 CAR-T 細胞可減少腫瘤生長，說明 NMN 可能是增強 CAR-T 療法的關鍵。
未來的研究需要闡明 NMN 促進 CAR-T 活力、壽命和抗癌能力的精確細胞機制。 更詳細地了解 NMN 對細胞的影響將使研究人員能夠查明 NMN 影響的其他途徑。 這樣做，我們可能會進一步了解改善 CAR-T 細胞功能以對抗癌症。
這項研究深入了解 NMN 如何通過啟動 CAR-T 細胞來幫助恢復免疫系統。 由於免疫系統會隨著衰老而下降，因此 NMN 有可能被用作預防癌症生長的措施。
參考文獻
Zhen Yu, Shuai Tong, Can Zhang et al. Nicotinamide mononucleotide enhances the efficacy and persistence of CD19 CAR-T cells via NAD + –Sirt1 axis, 19 April 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1483519/v1]
文章來源
https://www.nmn.com/news/nmn-increases-cancer-fighting-immune-cells