Published: 11:23 am PST Jul 5, 2022 | Updated: 2:46 p.m. PST Jul 5, 2022
重大亮點
- 用 NMN、二甲雙胍或雷帕黴素介入可改善血管性認知障礙 (VCI) 大鼠的學習和記憶力，這是繼阿滋海默症之後造成失智症的第二大原因。
- 這些化合物可減少因缺乏血流而導致的腦損傷，這是 VCI 的特徵。
- 用 NMN、二甲雙胍或雷帕黴素治療可以防止稱為髓鞘的脂肪組織的降解，髓鞘可以使我們的神經元更快放電。
雖然阿滋海默症得到了許多的報導，但很少有人知道失智症的第二大原因─血管性認知障礙( 以下簡稱VCI)。 VCI 來自心臟併發症或高膽固醇等疾病導致流向大腦的血流受阻。 這會導致認知障礙—人們由於大腦功能惡化而失去照顧自己的能力。 儘管它像阿滋海默症一樣普遍存在，但目前尚無延遲或預防 VCI 的療法。
北德克薩斯大學的 Jin 和同事發表論文在國際學術期刊《神經病學前沿》( Frontiers in Neurology)上，他們的研究表明，在實驗性地減少流向大腦的血流量以模擬 VCI 之前，用煙酰胺單核苷酸 (NMN)、二甲雙胍或雷帕黴素對大鼠進行介入可以減輕認知障礙。 研究小組還表明，用三種抗衰老分子中的任何一種進行介入都可以減少 VCI 大鼠的腦損傷。 此外，在用任何抗衰老化合物介入的大鼠中，髓磷脂降解的發生率下降。 這些發現提供了令人興奮的證據，表明使用 NMN、二甲雙胍或雷帕黴素治療可能提供一種預防與 VCI 相關的認知衰退的方法。
減少流向大腦的血流量後，抗衰老化合物可保護認知
為了測試 NMN、二甲雙胍和雷帕黴素對 VCI 的影響，Jin 及其同事用三種抗衰老化合物中的其中一種對大鼠進行了 14 天的介入，然後通過實驗阻止血液流向大腦以模擬 VCI。 為了確定抗衰老化合物是否能改善與 VCI 相關的認知缺陷，研究人員用Morris水迷宮測量了學習和記憶。 在水迷宮中，老鼠在四次試驗中接受了訓練，以找到一個可以讓它們從游泳中逃脫的水下平台。 用任何抗衰老化合物介入的大鼠在平台所在區域的停留時間明顯更長，這表明對平台位置的記憶有所改善。 這些發現表明，與 VCI 相似，NMN、二甲雙胍或雷帕黴素可以在大腦血流受阻的情況下恢復認知。
(Yu et al., 2022 | Frontiers in Neurology) NMN、二甲雙胍和雷帕黴素可預防流向大腦的血流量減少後的認知障礙。 健康 (Sham) 大鼠和接受雙側頸總動脈閉塞、模擬 VCI (2VO) 的大鼠經受Morris水迷宮測試。 在未處理的 2VO 大鼠 (Veh) 中，搜索平台目標區域所花費的時間顯著減少，表明記憶力受損。 在減少流向大腦的血流量之前，用 NMN、二甲雙胍或雷帕黴素對大鼠進行 14 天的介入可以防止這種記憶平台區域的能力喪失。
為了深入研究這三種化合物發揮認知保護作用的細胞機制，Jin 及其同事研究了腦部病變的豐富程度。 研究人員發現，這些治療使病變的數量減少了一半以上。 由於這些病變是對大腦的損傷區域，因此降低其患病率表明可以保存健康的功能性腦組織，從而增強認知能力。
(Yu et al., 2022 | Frontiers in Neurology) NMN、二甲雙胍和雷帕黴素可預防腦損傷。 與未經介入的 2VO 大鼠相比，正常大鼠在具有最多軸突（白質）的大腦區域中的病變要少得多。 用 NMN、二甲雙胍或雷帕黴素介入可將存在的白質病變數量減少一半，這表明抗衰老化合物可防止這種形式的腦損傷。
Jin 和他的同事接下來試圖通過檢查組成它的脂肪組織（髓磷脂）來尋找抗衰老化合物如何減少白質損傷。 髓磷脂包裹著神經元的軸突，允許電信號以極快的速度傳播，從而使大腦更快地放電。 他們發現用這三種抗衰老分子治療的大鼠髓磷脂降解明顯減少。 這些結果表明，通過減少髓磷脂降解，白質得以保留，從而改善大腦功能，並最終改善認知。
(Yu et al., 2022 | Frontiers in Neurology) NMN、二甲雙胍和雷帕黴素可防止髓磷脂降解。 量化了降解髓鞘的稱為小膠質細胞（CD68+Iba1+）的腦免疫細胞的數量。 與正常大鼠相比，未經介入的 2VO 大鼠的吞噬髓鞘顯著增加。 二甲雙胍、雷帕黴素和 NMN 將吞噬髓鞘的小膠質細胞數量減少了一半以上，這表明這三種抗衰老分子減輕了小膠質細胞對髓鞘的降解。
NMN、二甲雙胍和雷帕黴素通過相似的途徑抑制髓磷脂的消除
NMN、二甲雙胍和雷帕黴素對血流量減少的腦組織產生何種細胞影響的問題尚未明確。 先前的研究表明，雷帕黴素抑制哺乳動物的雷帕黴素靶蛋白 (mTOR) 使小膠質細胞進入降解模式。 同樣，二甲雙胍可刺激抑制 mTOR 活性的 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 蛋白可以發揮類似作用。 NMN 刺激可以激活 AMPK 的 Sirtuin1 蛋白抑制 mTOR 的激活，然後抑制小膠質細胞的激活。 由於這些原因，似乎所有三種抗衰老化合物都集中在類似的途徑上，以在模擬 VCI 的條件下抑制健康髓磷脂的降解。
由於這三種化合物中沒有一種比其他化合物提供更多的好處，因此成本分析適用於確定這三種化合物中哪一種最具成本效益。 二甲雙胍一個月的供應成本約為 13.72 美元，而雷帕黴素一個月的供應成本接近 100 美元，而 NMN 的一個月供應成本約為 50 美元。 雖然雷帕黴素和二甲雙胍都抑制 mTOR，但二甲雙胍具有調節葡萄糖代謝的額外好處，因為它通常被規定為 2 型糖尿病藥物。 與雷帕黴素和二甲雙胍相比，NMN 通過刺激 sirtuin 蛋白來對抗有害的細胞氧化應激，同時激活 AMPK 蛋白以促進粒線體功能和抑制 mTOR，從而發揮更廣泛的益處。
實驗模型和劑量:
模型：Sprague-Dawley 大鼠
劑量：NMN 100 mg/kg注射液、二甲雙胍注射液100 mg/kg、雷帕黴素0.25 mg/kg注射液
參考文獻
Yu M, Zheng X, Cheng F, Shao B, Zhuge Q, Jin K. Metformin, Rapamycin, or Nicotinamide Mononucleotide Pretreatment Attenuate Cognitive Impairment After Cerebral Hypoperfusion by Inhibiting Microglial Phagocytosis. Front Neurol. 2022 Jun 13;13:903565. doi: 10.3389/fneur.2022.903565. PMID: 35769369; PMCID: PMC9234123.
文章來源
https://www.nmn.com/news/nmn-metformin-and-rapamycin-mitigate-age-related-cognitive-impairment