Published: 2:29 p.m. PST Feb 24, 2022 | Updated: 10:49 am PST Mar 2, 2022
重大亮點
- 在一種被稱為朊病毒病的罕見神經退行性疾病的小鼠細胞模型中，粒線體自噬--清除受損的粒線體--的功能受損。
- 在患有朊病毒病的神經細胞中補充NMN或尿石素A（UA）可明顯恢復粒線體吞噬作用。
- 然而，只有NMN而不是UA能緩解朊病毒引起的粒線體損傷和功能障礙以及神經元細胞死亡。
由於 2003 年英國爆發“瘋牛病”而引起公眾關注的朊病毒病是一組可以感染人類和動物的慢性、致命的神經退行性疾病。 與許多其他神經退行性疾病一樣，尤其是那些與年齡相關的疾病，朊病毒疾病——或傳染性海綿狀腦病 (TSEs)——涉及錯誤折疊的蛋白質，如阿爾茨海默病和帕金森病，通常受到神經元體持續積累的影響。
來自中國北京的中國農業大學的研究人員Li及其同事表明，兩種促進NAD+的化合物可以保護朊病毒病的神經元免於死亡。發表在學術期刊《細胞死亡與疾病》(Cell Death & Disease)上的研究顯示，NMN和尿素A通過誘導有絲分裂--清除受損粒線體的過程，改善了朊病毒病神經元的健康粒線體庫。這些發現表明，像這些促進NAD+的刺激有絲分裂的化合物可以成為治療朊病毒疾病的介入措施。
受損的粒線體可能使朊病毒病持續存在
“朊病毒”這個名稱是指異常的、致病的因子，它們是可傳播的，並且會導致特定的正常細胞蛋白（稱為朊病毒蛋白）的不正確折疊，這種蛋白在大腦中很普遍。 朊病毒疾病，如克雅氏病，可能自發發生、遺傳或通過接觸受感染的組織傳播，例如在移植過程中或食用受污染的肉類。
雖然目前正在研究這些正常朊病毒蛋白的作用，但眾所周知，朊病毒蛋白的異常折疊會導致腦損傷和疾病的典型體徵和症狀。 朊病毒病已被證明會導致人格改變、焦慮、抑鬱和記憶力減退，通常在幾個月內，許多人會陷入昏迷。 朊病毒疾病通常進展迅速並且總是致命的，但這種快速的神經變性是如何發生的仍然有點神秘。
神經元中受損粒線體的持續積累與衰老和神經退行性疾病有關，包括朊病毒病。 粒線體自噬是細胞內粒線體質量控制途徑之一，可以選擇性地去除受損粒線體，這可能與朊病毒病中受損粒線體的積累有關。 許多研究報告了 PINK1-parkin 依賴性粒線體自噬通路在神經元中的重要性：PINK1-parkin 形成了一種信號轉導通路，可標記受損的粒線體以進行消除。
(McLelland et al., 2014 | The EMBO Journal) Parkin 和 PINK1 在調節粒線體質量控制中起作用。 作為對粒線體應激的反應，Parkin 誘導粒線體囊泡的 PINK1 依賴性形成，這些囊泡靶向稱為溶酶體的細胞結構，這些細胞結構包裹著貨物進行降解。 這個過程稱為粒線體自噬。
NAD+ 促進劑改善朊病毒病神經元細胞的線粒體自噬
由於粒線體損傷是神經元損傷的早期指標，因此發現粒線體自噬缺陷與粒線體損傷之間的關聯對於朊病毒疾病的早期預防具有重要意義。 在這項研究中，Li 及其同事研究了朊病毒疾病細胞模型中受損的粒線體積累。 對於該模型，北京的研究小組用一種影響朊病毒的有毒蛋白質片段感染小鼠的神經元細胞，稱為朊病毒蛋白 106-126 (PrP106-126)。
這種介入導致大量細胞死亡，使活力降低 50-60%。 此外，粒線體明顯碎片化，表明嚴重的粒線體損傷，PINK1-Parkin 介導的粒線體自噬已失效且幾乎不活躍。 但是當用 NMN 治療時，朊病毒模型神經元細胞被保護免於死亡。 相比之下，UA 不能顯著減輕 PrP106-126 誘導的細胞死亡。
當 Li 及其同事對朊病毒模型的神經元細胞進行基因操作以產生過量的 Pink1 和 Parkin 時，粒線體自噬缺陷得到緩解。 同樣，補充兩種粒線體自噬誘導劑，煙酰胺單核苷酸 (NMN) 或尿石素 A (UA)，顯著刺激 PINK1-Parkin 介導的粒線體自噬。 然而，與 NMN 相比，UA 並不能緩解朊病毒引起的粒線體斷裂和功能障礙。
(Li et al., 2022 | Cell Death & Disease) 用 NMN 而非尿石素 A 激活粒線體自噬可減輕模擬朊病毒病的神經元中的細胞死亡。 Li 及其同事測試了 NMN 和尿石素 A (UA) 對有或沒有被朊病毒致病劑 (PrP106-126) 感染的神經元細胞中粒線體碎片和細胞活力的影響。
為什麼是NMN 而非尿石素可以保護朊病毒病神經元免於死亡？
Li 及其同事表明，受朊病毒病影響的細胞具有嚴重的粒線體斷裂和功能障礙。 粒線體自噬激活劑 NMN 在朊病毒病細胞模型中激活 PINK1-Parkin 介導的粒線體自噬並恢復粒線體形態和功能，從而減輕 PrP106-126 誘導的神經元細胞死亡。 NMN 的治療效果也被報導在其他疾病中，例如與過早衰老相關的共濟失調性毛細血管擴張症和與高血壓相關的中風。
另一方面，雖然 UA 激活了粒線體自噬，但它並不能減輕受朊病毒影響的細胞受損的粒線體碎片。 產生的細胞只剩下很少的功能性粒線體供 UA 發揮作用。 這就是為什麼北京的研究人員認為補充 UA 並不能減輕朊病毒病引起的神經元死亡。 UA不能緩解由PrP106-126引起的粒線體斷裂和功能障礙，最終導致細胞死亡和活力下降，這是一個有趣的現象。
NMN和UA激活粒線體自噬的不同機制需要進一步研究，這可能有助於我們找到治療克雅氏病等朊病毒疾病的精確靶點。 由於在其他疾病（如阿茨海默病和帕金森病以及心肌病）中已經報導了這種粒線體自噬途徑的缺陷，因此粒線體自噬激活劑可能具有廣泛的治療潛力。 不同的粒線體自噬激活劑可能更好地治療特定疾病，因此需要篩選在每種特定疾病背景下促進細胞健康和活力的粒線體自噬激活劑。
參考文獻:
Li J, Lai M, Zhang X, Li Z, Yang D, Zhao M, Wang D, Sun Z, Ehsan S, Li W, Gao H, Zhao D, Yang L. PINK1-parkin-mediated neuronal mitophagy deficiency in prion disease. Cell Death Dis. 2022 Feb 18;13(2):162. doi: 10.1038/s41419-022-04613-2. PMID: 35184140.
文章來源:
https://www.nmn.com/news/nmn-neurodegenerative-disorder