By Jonathan D. Grinstein, Ph.D.      Published: 2:55 p.m. PST Dec 1, 2020 | Updated: 3:15 p.m. PST Feb 24, 2021

肥胖是一種全球流行病，會引起許多代謝性疾病，包括2型糖尿病和心血管疾病。 這種疾病的特徵是脂肪組織的過度積累，這是由於成熟脂肪細胞（稱為脂肪細胞）的大小和發育的增加所引起的。 發現能夠調節脂肪細胞的大小、數量和功能的化合物，並了解它們如何發揮作用，就可以極大地促進肥胖症的預防和治療。

日本富山大學的Okabe和同事在學術期刊《細胞與發育生物學前沿》(Frontiers in Cell and Developmental Biology)上發表了一篇論文，該論文顯示，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）的增強合成是代謝的核心分子，對於前體成熟脂肪細胞的發展至關重要。 研究人員在文章中說：“我們的研究揭示了NAD +生物合成在脂肪形成中的新作用，並提出了對抗肥胖的新穎治療方法。”

(Okabe et al., 2020 | Frontiers in Cell and Developmental Biology)    NAD +代謝通過表觀遺傳學調節前脂肪細胞的分化。 在補救合成途徑中增強NAD +的合成，是3T3-L1前脂肪細胞分化的關鍵事件。 NAD +水平的增加促進有氧和厭氧糖酵解，隨後是TCA循環和粒線體呼吸。 具體來說，增加的αKG有助於在Pparg的啟動子區域中組蛋白H3K9me3的去甲基化。 這種去甲基化表觀遺傳激活了Pparg轉錄，從而導致細胞分化。

NAD +在脂肪積累中的作用是什麼？

脂肪生成─脂肪細胞的成熟─是一個精細控制的過程。 這些細胞來自稱為前脂肪細胞的前體細胞，該過程受到稱為轉錄因子的複雜基因調節蛋白網絡的調節，該基因可協調數百種蛋白的表達。 當前脂肪細胞的分化被破壞時，脂肪細胞膨脹並在炎症和代謝功能障礙中發生異位脂質蓄積。

就如大家所知道的，代謝變化會伴隨脂肪形成。儘管已經進行了數項研究來確定前脂肪細胞分化過程中發生的代謝變化，但很少有研究集中於NAD +代謝的作用。

NAD+合成的增加是前脂肪細胞分化所必需

在這項研究中，Okabe及其同事試圖闡明在前脂肪細胞分化過程中發生的代謝變化。 他們發現NAD +和NMN（一種NAD +前體）的水平在前脂肪細胞分化過程中顯著增加。 這伴隨著合成NAD +和NMN的酶水平的增加。 這些數據顯示NAD +合成在前脂肪細胞分化過程中被增加。

接下來，研究人員想知道前脂肪細胞分化的過程是否需要增加NAD +水平。為了解決這個問題，他們通過抑制前脂肪細胞分化過程中合成NMN的酶來阻斷NAD +的產生。當它們抑制誘導分化後的NMN和NAD +水平的升高時，前脂肪細胞的分化會大大地降低。此外，已經被誘導分化的NMN所補充的前脂肪細胞完全恢復了NAD +水平和前脂肪細胞的分化。這些數據顯示增加的NAD +產量是前脂肪細胞分化所必需的。

脂肪細胞成熟的基因程序受到NAD +合成調控

Okabe及其同事接下來檢查了脂肪生成的程序是否會受到NAD +水平的影響。 當NAD +水平降低時，脂肪生成的主調節因子PPARγ和目標脂肪形成基因被顯著抑制。 這些結果表明，在脂肪形成過程中，必須提升NAD +來誘導PPARγ，並且NAD +代謝參與PPARγ的誘導。

α-酮戊二酸調節前脂肪細胞分化中的PPARγ活化

為了激活基因，必須將PPARγDNA序列去甲基化，除去與DNA結合的稱為甲基的分子標籤。 研究人員發現，當去甲基化受到抑制時，PPARγ活化水平和前脂肪細胞分化受到抑制。

而且，代謝物α-酮戊二酸酯是用於使酶去甲基化的已知輔助因子。 有趣的是，在前脂肪細胞分化過程中，α-酮戊二酸的水平顯著升高，這與NAD +水平的升高相關。 但是，誘導分化後，NAD +水平的降低消除了α-酮戊二酸水平的升高。

然後，研究人員想看看NAD +、α-酮戊二酸和脂肪形成之間是否存在聯繫。 為此，他們在前脂肪細胞中補充了α-酮戊二酸。 這樣可以挽救PPARγ水平和前脂肪細胞的分化，所有這些都通過抑制NAD +合成得到抑制。 總之，這些數據顯示，由NAD +增強的α-酮戊二酸水平對於PPARγ基因的去甲基化並在導致脂肪前細胞的分化是必需的。

α-酮戊二酸通過促進適當的脂肪生成來預防飲食誘發的肥胖

最後，Okabe及其同事研究了NAD +和α-酮戊二酸如何影響肥胖。 餵養高脂高蔗糖飲食誘導肥胖的小鼠口服飲用水中的α-酮戊二酸。 出人意料的是，α-酮戊二酸的給藥完全抑制了飲食引起的肥胖，類似於餵食正常飲食的小鼠。

研究人員還檢查了這些小鼠脂肪組織的物理特徵。 誘導肥胖的飲食引起脂肪細胞腫脹，而α-酮戊二酸給藥組的脂肪細胞大小明顯減小。 另外，餵食肥胖誘導飲食的小鼠脂肪形成程序中的基因水平受損，這些小鼠通過施用α-酮戊二酸酯得以挽救。

(Okabe et al., 2020 | Frontiers in Cell and Developmental Biology) 補充α-酮戊二酸酯可通過促進適當的脂肪形成來預防飲食引起的肥胖症。左圖顯示了在數週內餵食不同飲食的小鼠的體重。飼餵普通食物（NCD，黑色）的小鼠的體重比飼餵高脂高蔗糖飲食（HFHSD，藍色）的小鼠低得多。一些高脂高蔗糖飲食餵養的小鼠在飲用水中補充了α-酮戊二酸酯（HFHSD +DM-αKG，紅色），這阻止了小鼠的體重增加。研究人員還檢查了脂肪組織中脂肪細胞的大小，如右圖所示。高脂高蔗糖飲食組引起脂肪細胞大小腫脹，而α-酮戊二酸酯給藥組的脂肪細胞大小明顯小於高脂高蔗糖飲食組。

NMN或α-酮戊二酸能否預防人類肥胖？

總而言之，這項研究揭示了關於脂肪細胞如何成熟的新見解，涉及NAD +依賴性代謝重編程。 研究人員說：“我們的結果表明，NAD +-α-酮戊二酸軸是與肥胖相關的代謝性疾病的潛在治療靶標。” 需要進一步的研究以探索這些作用在人類中是否可重現。

參考文獻: Okabe K, Nawaz A, Nishida Y, Yaku K, Usui I, Tobe K, Nakagawa T. NAD+ Metabolism Regulates Preadipocyte Differentiation by Enhancing α-Ketoglutarate-Mediated Histone H3K9 Demethylation at the PPARγ Promoter. Front Cell Dev Biol. 2020 Nov 24;8:586179. doi: 10.3389/fcell.2020.586179.

文章來源: https://www.nmn.com/news/nmn-novel-therapeutic-approach-combat-obesity