Published: 2:32 p.m. PST Jan 27, 2022 | Updated: 3:09 p.m. PST Sep 26, 2022
Highlights
- 在巨噬細胞中 NAD+ 合成不足會促進小鼠對結腸炎的易感性。
- 吞噬死細胞和修復組織的巨噬細胞清理活動依賴於 NAD+ 合成。
- NMN 介入可減輕結腸炎的嚴重程度並提高小鼠的存活率。
炎症是對入侵者的重要免疫反應的根源。 首先，炎症激活時，會招募大量免疫細胞來消滅有害細菌或病毒（病原體）。 然而，炎症最終必須失活，因為持續和過度的炎症會導致疾病，例如哮喘和炎症性腸病 (IBD)。
韓國亞洲大學大學(Ajou University)醫學院的研究人員幫助闡明了炎症和結腸炎的潛在機制，發現 NAD+（一種對細胞能量至關重要的化合物）的水平與小鼠結腸炎的嚴重程度有關。NAMPT這種酶會產生一種稱為 NMN 的 NAD+ 前體， 在 Redox Biology 上發表的一項研究論文中，發現在稱為巨噬細胞的免疫細胞中缺乏 NAMPT 的小鼠，顯示出結腸炎嚴重程度增加以應對炎症以及存活率降低。 研究人員發現疾病的嚴重程度和存活率，都可以通過在一週內給小鼠注射 3 次 NMN (500 mg/kg) 來挽救。 這些發現表明，NAMPT 依賴的 NAD+ 生物合成途徑激活可以治療炎症性疾病，如炎症性腸病 (IBD)。
尋找炎症平衡
我們的腸道是新陳代謝的大都市，充滿了龐大的微生物和細胞群。巨噬細胞，在微調腸粘膜免疫系統中起著至關重要的作用。 這些腸道巨噬細胞的功能是清除病原體、細菌壁成分和垂死的細胞。
然而，在炎症消退階段未能對病原體產生強有力的保護反應可能導致持續性和過度炎症，這在 炎症性腸病 (IBD) 中經常觀察到。 此外，越來越多的證據表明，在巨噬細胞中強制炎症消退可能代表一種控制腸道炎症和恢復組織功能的新治療方法。
NAD+合成調節腸道炎症
煙酰胺磷酸核糖基轉移酶 (NAMPT) 在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的循環生物合成途徑中發揮重要作用，對維持細胞能量至關重要。 NAMPT 催化 NMN，它是 NAD+ 的直接前體，在生物學上是不可或缺的，並且與各種炎症性疾病有關，包括類風濕性關節炎、糖尿病和敗血症。 然而，NAMPT 在炎性巨噬細胞中的作用尚未完全闡明，特別是在 炎症性腸病 (IBD) 的情況下。
為了研究 NAMPT 在 IBD 中的作用，Hong 及其同事在巨噬細胞缺乏功能性 NAMPT 基因的小鼠中誘導了結腸炎。 這種基因改變導緻小鼠遭受長期、嚴重的炎症，儘管最初的炎症反應被保留下來，儘管缺乏 NAMPT 活性。 這些具有 NAMPT 缺陷型巨噬細胞的小鼠也表現出體重顯著降低和存活率降低。
(Hong et al., 2022 | Redox Biology) 巨噬細胞中 NAMPT 的缺失增強了 DSS 誘導的結腸炎。 （左）用 2.5% 硫酸葡聚醣鈉 (DSS) 誘導的結腸炎小鼠的存活曲線。 (E) 疾病活動指數（右）疾病活動指數 (DAI) 根據大便稠度、大便出血和體重減輕進行評分。 各個參數從 0 縮放到 4（總共 0-12）。
雖然 NAMPT 缺失不影響巨噬細胞的募集或炎性細胞因子的產生，但 NAMPT 缺失損害了巨噬細胞的“清理”過程（吞噬作用），這對於炎症的消退和組織平衡的恢復很重要。 吞噬作用的降低阻礙了清除因 NAD+ 水平不足而產生的組織碎片和死細胞。 總的來說，這些結果表明，巨噬細胞中的 NAMPT 缺失會導緻小鼠模型中長期嚴重的結腸炎。
NMN提高結腸炎小鼠的存活率
在這些相同的小鼠中，Hong 和他的同事每週注射 3 次 500 mg/kg NMN 或生理鹽水。 NMN 治療減輕了體重減輕和結腸炎的嚴重程度，從而提高了存活率。 詳細地說，鹽水注射有 33% 的存活率（4/12 隻小鼠），而 NMN 介入則有 67% 的存活率（8/12 隻小鼠）。 一致地，NMN 介入增加了處於複製狀態的細胞數量，同時減少了細胞死亡標誌物並減少了巨噬細胞浸潤。 這些結果表明，NMN 通過增強炎症的消退來保護小鼠免受結腸炎的侵害。
(Hong et al., 2022 | Redox Biology) NMN 減輕了缺乏 NAMPT 的小鼠結腸炎的嚴重程度。 （左）疾病活動指數 (DAI) 根據大便稠度、大便出血和體重減輕進行評分。 各個參數從 0 縮放到 4（總共 0-12）。 （正確的）
接下來，Hong 和他的同事檢查了 NMN 注射伴隨的任何毒副作用是否可能出現在小鼠身上。 結腸、肝臟或脾臟未見肉眼和鏡下異常，NMN治療後血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平未升高，表明注射NMN可減輕結腸炎而無明顯肝毒性 .
“總的來說，我們的研究結果表明，通過 NMN 介入 激活 NAMPT 依賴的 NAD+ 生物合成途徑是治療炎症性疾病的潛在治療策略，”Hong 及其同事總結道。
NMN可以治療炎症性腸病 (IBD)嗎？
儘管有這種新的治療方案，但這項研究的臨床轉化相關性似乎是有限的。 這是因為與“巨噬細胞特異性 NAMPT 耗竭”相關的情況預計在臨床環境中不會輕易遇到。
儘管如此，Hong 及其同事強調，NAD+ 在清除巨噬細胞的活性和隨後的炎症消退中至關重要。 在包括巨噬細胞在內的細胞中，NAD+ 主要由煙酰胺（維生素 B3 的一種形式，也稱為菸酸）以及魚、肉和蘑菇等各種膳食來源製成。 如果沒有適當的補充，人們可能會患上它的缺乏症，這種情況被稱為糙皮病。
同時，IBD 患者通常難以進食或口服任何東西，因為他們經常出現腹痛、腹瀉或食慾下降。 吸收不良是 IBD 患者的另一個常見問題。 因此，這些挑戰往往會導致營養失衡或缺乏。 據報導，IBD 患者營養不良的患病率在 20% 至 85% 之間。 此外，營養不良是與 IBD 患者不良臨床結果相關的最關鍵因素之一。 因此，這一集體信息意味著 NAD+ 缺乏可能發生在免疫細胞中——這相當於我們研究中巨噬細胞中 NAMPT 的消耗——營養不良的慢性 IBD 患者。
此外，衰老伴隨著包括人類在內的多種生物體的組織和細胞 NAD+ 水平逐漸下降。 NAD+ 水平的下降與許多與衰老相關的疾病有關，例如認知能力下降、癌症和代謝疾病。 值得注意的是，據報導，在機體衰老過程中，許多組織中的 NAMPT 水平也會降低。
因此，NAD+ 的降低似乎至少部分歸因於衰老細胞中 NAMPT 水平的降低。 綜上所述，補充 NMN（或煙酰胺）似乎是一種有效的改善策略，有助於降低 IBD 患者炎症的嚴重程度和持續時間，尤其是那些年老或營養不良的患者。
參考文獻
Hong SM, Lee AY, Hwang SM, Ha YJ, Kim MJ, Min S, Hwang W, Yoon G, Kwon SM, Woo HG, Kim HH, Jeong WI, Shen HM, Im SH, Lee D, Kim YS. NAMPT mitigates colitis severity by supporting redox-sensitive activation of phagocytosis in inflammatory macrophages. Redox Biol. 2022 Jan 15;50:102237. doi: 10.1016/j.redox.2022.102237. Epub ahead of print. PMID: 35063804.
文章來源
https://www.nmn.com/news/nmn-reduces-colitis-in-mice