Published: 3:51 p.m. PST Mar 14, 2022 | Updated: 2:42 p.m. PST Mar 15, 2022
重大亮點
- 在衰老寡突膠質祖細胞 (OPCs) - 髓鞘生成細胞當中稱為 SIRT2 和 NAD+ 的酶水平顯著降低，阻止神經元有效地髓鞘化。
- 補充 NMN 可恢復 SIRT2 並使老化的 OPCs 恢復活力，促進其成熟，並增強老化的中樞神經系統的髓鞘形成。
- 通過 NMN 注射提高 NAD+ 水平可恢復遭受脫髓鞘損傷的過早衰老小鼠的髓鞘再生。
就像電線被塑料塗層包裹一樣，我們的大部分神經突起（稱為軸突）都被稱為髓鞘的保護性絕緣鞘覆蓋。 但是，隨著年齡的增長，這種以脂肪為基礎的包裹物開始腐爛——這一過程被稱為脫髓鞘。 這是因為衰老會破壞寡突膠質細胞祖細胞 (OPC) 成熟的能力，而這對於暴露的神經細胞的髓鞘再生至關重要。
中國浙江大學醫學院的馬曉茹及其同事於 2022 年 3 月 9 日發表在學術期刊《 Nature Communications》的研究論文發現，蛋白質 SIRT2（一種依賴於重要分子 NAD+ 發揮作用的酶）對於預防脫髓鞘至關重要。 然而，在衰老過程中，SIRT2 和 NAD+ 水平下降，阻止了 OPC 成熟促進的髓鞘維持。 SIRT2 也會卡在細胞質中，阻止其發揮將 OPC 分化為成熟寡突膠質細胞的作用。 通過注射NAD+的前體 NMN（10 mg/kg 體重）提高老年小鼠的 NAD+ 水平可恢復 SIRT2 水平，包括其重新進入 OPCs 的細胞核，促進寡突膠質細胞成熟，延緩髓鞘老化，並增強中樞神經的髓鞘再生系統。
(Ma et a., 2022 | Nature Communications) 提高 NAD+ 可使衰老的寡突膠質前體細胞恢復活力，從而促進髓鞘再生。 NAD+ 靶向寡突膠質細胞祖細胞 (OPCs)，恢復老年 OPCs 中的 SIRT2 核定位，延緩髓鞘老化，並增強老年中樞神經系統脫髓鞘後的髓鞘修復。
脫髓鞘和腦部疾病
脫髓鞘是多發性硬化症等神經系統炎症性疾病的重要組成部分，也是神經退行性疾病的早期標誌物。 更糟糕的是，這意味著脫髓鞘會導致軸突的永久性退化。 在整個生命過程中，寡突膠質細胞從 OPC 成熟並再生髓鞘軸突，但由於 OPC 成熟能力下降，髓鞘再生的有效性隨著年齡的增長而降低。 由於這種成熟障礙，多發性硬化症會導致退化，通常會持續幾十年並隨著年齡的增長而惡化。 當多發性硬化症進入進展期時，幾乎無法治愈。 尋找新的分子靶點以振興老化的 OPCs 為這種未滿足的醫療需求提供了很大的潛力。
OPC 遍布中樞神經系統，對髓鞘形成和髓鞘再生至關重要。 Sirtuins 是一種依賴於 NAD+ 的酶，被認為在 OPCs 的老化中起作用。 然而，在 OPCs 中表達了七個 sirtuin 家族成員中的哪一個仍然是個謎。 Sirtuin 2 (SIRT2) 是主要存在於細胞質中的唯一成員，其在中樞神經系統中的功能尚不清楚。 雖然成熟的寡突膠質細胞會產生 SIRT2，但尚不清楚中樞神經系統中的 OPCs 是否也有同樣的作用，或者 SIRT2 在老年中樞神經系統髓鞘再生中起什麼作用還不清楚。
NMN 促進老年和受傷小鼠的髓鞘再生
與其他六個 sirtuin 家族成員中的任何一個相比，Ma 及其同事發現 SIRT2 的基因活性在培養皿中生長的 OPCs 中占主導地位。 然而，基因活性並不能說明全部情況，因為 SIRT2 蛋白（基因活性的產物）在髓鞘形成期間在 OPCs 的細胞核中發現，但在成人中樞神經系統的 OPCs 中不存在。 事實上，SIRT2 定位在發育過程中從 OPC 轉變為成熟的寡突膠質細胞時會發生變化。 在小鼠中，研究人員發現脫髓鞘誘導 SIRT2 重新進入成年中樞神經系統 OPCs 的細胞核，類似於早期發育階段。 SIRT2 重新進入在老年小鼠中受到阻礙，這對應於髓鞘再生不良。
同樣在小鼠中，SIRT2 存在於細胞核中，而髓鞘形成發生在出生後的發育過程中，這在成人中樞神經系統中被概括為對脫髓鞘的反應。 這導致中國研究團隊通過選擇性刪除 OPCs 中的 SIRT2 來研究 SIRT2 在小鼠 OPCs 中的作用。 SIRT2 的缺失降低了髓鞘再生軸突的頻率，降低了新產生的髓鞘的厚度，並降低了看起來正常的新產生的髓鞘的頻率。
之後，Ma 及其同事發現，通過每天一次注射（10 mg/kg 體重）增加 NMN 來增加 NAD+ 可以減緩老小鼠中樞神經系統的髓鞘老化並改善髓鞘修復。 中國研究小組使用過早衰老的小鼠模型發現，NAD+ 是衰老的 OPCs 中消耗最多的代謝物之一。 研究人員以與確定 NMN 長期臨床安全性的臨床研究相同的劑量注射 NMN 後，研究人員發現 NAD+ 補充可恢復 SIRT2 核進入並延緩衰老 OPC 中的髓鞘老化。
(Ma et a., 2022 | Nature Communications)NMN 延緩了老年小鼠的髓鞘老化。 (O) 每天一次將β-NMN 注射到自然衰老的老年小鼠中，持續三個月。 (P) 連接自然衰老小鼠兩個半球（胼胝體）的大腦部分髓鞘的顯微圖像，以明確區分病變內的有髓、脫髓鞘（無髓鞘）或再髓鞘（新形成的髓鞘，較薄）軸突 . 量化（Q）髓鞘病理水平，“0”表示無病理，（R，S）緻密線（DL）之間的距離——評估髓鞘厚度和壓實度的可靠方法。
此外，中國研究小組證明，通過補充 NMN 促進 NAD+ 可提高老年中樞神經系統的髓鞘再生效率，是一種預防和治療方法。 在過早衰老模型中，NMN 注射液（10 mg/kg 體重）會誘導脫髓鞘，並使新形成的髓鞘更厚、更緻密，因此質量更高。 總之，這些結果表明，補充 NMN 可顯著提高早衰小鼠的髓鞘再生效率。
(Ma et a., 2022 | Nature Communications) NMN 增強老年小鼠的髓鞘再生。 (K) Ma 和他的同事測試了 NAD+ 補充是否可以增強早衰小鼠 (G3 Terc-/-) 的髓鞘再生。 (L) 軸突為脫髓鞘的軸突為粉紅色，而為髓鞘再生的軸突為藍色。 這些結果表明，在損傷後 21 天 (dpl)，在過早衰老的小鼠中通過 β-NMN 注射補充 NAD+ (M) 使髓鞘再生軸突的頻率增加了一倍，並且 (N) 增加了正常髓鞘的頻率 (0 級) 與未經治療的過早衰老小鼠（1-4 級）相比，通常降低了髓鞘病理學水平。
NMN 可以治療多發性硬化症等脫髓鞘疾病嗎？
其他研究表明，多發性硬化模型和患者的腦損傷中 SIRT2 蛋白水平降低。 有鑑於此，Ma 及其同事在這項研究中的結果突出了這項工作在臨床轉化研究方面的潛力，為多發性硬化症進展期的潛在治療帶來了希望，這是迄今為止尚未解決的治療挑戰。 最近的研究表明，在年輕小鼠中，補充 NAD+ 會降低多發性硬化模型中的疾病評分。 此外，提供菸酸（一種間接的 NAD+ 前體）可以有益地調節免疫系統，這表明 NAD+ 具有多種靶標。 這項工作闡述了 NAD+ 在髓鞘健康中的作用以及 NAD+ 前體（如 NMN）在大腦年輕化中的能力。
參考文獻
Ma XR, Zhu X, Xiao Y, Gu HM, Zheng SS, Li L, Wang F, Dong ZJ, Wang DX, Wu Y, Yang C, Jiang W, Yao K, Yin Y, Zhang Y, Peng C, Gao L, Meng Z, Hu Z, Liu C, Li L, Chen HZ, Shu Y, Ju Z, Zhao JW. Restoring nuclear entry of Sirtuin 2 in oligodendrocyte progenitor cells promotes remyelination during ageing. Nat Commun. 2022 Mar 9;13(1):1225. doi: 10.1038/s41467-022-28844-1. PMID: 35264567.
文章來源
https://www.nmn.com/news/nmn-rejuvenates-brain-cells-in-aged-mice