重大亮點
● 稱為端粒的染色體末端保護帽的功能障礙與 NAD+ 的急劇下降有關。
● 用 NMN 增加 NAD+ 水平可以穩定端粒並改善肝纖維化。
染色體末端的DNA隨著年齡的增長而縮短，稱為端粒，與許多情況有關，包括過早衰老。 但這種情況究竟是如何發生並導致與年齡相關的疾病表現出來的仍然不確定。 1
來自貝勒醫學院、馬里蘭州安德森癌症中心和賓夕法尼亞大學等多個機構的科學家對小鼠進行了實驗，實驗結果表明補充煙酰胺單核苷酸 (NMN) 可以改善與 DNA 完整性降低相關的細胞狀況並對抗肝病。
“我們的研究表明，在持續的 DNA 損傷條件下，NMN 以部分依賴於 Sirt1 的方式穩定端粒，並抑制 DNA 損傷反應，”Amano 及其同事總結道。
端粒與肝臟疾病
端粒受損的一個公認後果是組織瘢痕形成（纖維化）的風險增加，其中肝臟和肺臟最常受影響。 人們認為，患有再生不良性貧血和骨髓衰竭等端粒疾病的患者發生肝病的頻率更高。 端粒縮短也是由於乙型/丙型肝炎病毒感染或飲酒等後天原因導致的長期肝病的標誌。 端粒極短的肝細胞的積累與導致肝硬化、肝功能衰竭和癌症風險升高的疾病進展有關。
NAD+ 水平如何與端粒長度和疾病相關聯？
Sirtuins 是一類 NAD(+) 依賴性酶，可影響不同的細胞過程，包括 DNA 修復。 Sirtuins 與衰老和代謝以及與年齡相關的疾病高度相關。
在肝臟中，一種稱為 Sirt1 的特殊 sirtuin 在七種 sirtuin 中得到了特別充分的研究，並已被證明在多種代謝過程中發揮重要作用，並與肝病的發展有關。增加 Sirt1 的活性可以預防脂肪肝並改善高脂肪飲食引起的胰島素抵抗，而肝臟中缺乏 Sirt1 會加速肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，並與炎症和氧化應激有關。
端粒功能障礙導致 Sirtuin 抑制
由於端粒功能障礙和sirtuin抑制獨立地與疾病易感性、加速衰老和壽命縮短高度相關，Amano及其同事研究了端粒長度、sirtuin和肝病之間的交互作用。為此，他們產生了具有非功能性端粒酶的小鼠，這是一種通過細胞分裂維持端粒的關鍵酶。隨著端粒逐漸變短，尤其是在連續幾代中，這些小鼠出現了過早衰老。
這些小鼠表現出端粒功能障礙的特徵，例如受損的幹細胞、高細胞更新組織中的再生缺陷、組織衰弱（萎縮）、心肌疾病（心肌病）和壽命縮短。 1,2與非轉基因小鼠相比，端粒功能障礙小鼠肝臟中的沉默調節蛋白水平降低。抑制sirtuin水平的程度似乎取決於端粒功能障礙的程度。除了蛋白質水平下降外，sirtuin 活性亦會下降。
NMN 依賴的纖維化拯救和端粒維護
基於 NAD+ 的前體對於代謝紊亂、年齡相關疾病和幹細胞衰竭的保護作用，對端粒功能障礙抑制 sirtuins 表明提高幾種 sirtuin 的活性將是有利的。 因此，Amano 及其同事測試了 NMN 是否可以改善缺乏端粒酶的小鼠肝纖維化。 在給肝臟注射疤痕劑之前，研究人員用 NMN 對小鼠進行了兩週的介入。
他們發現，與非轉基因小鼠相比，端粒功能障礙小鼠的 NAD+ 水平降低得更多，但這可以通過服用NMN 得到緩解。 有趣的是，即使在缺乏端粒酶的小鼠中，服用 NMN 也能夠改善端粒的長度。
(Amano et al., 2019 | Cell Metab.) NMN的介入與更長的端粒和減少的 DNA 損傷反應有關。 在缺乏端粒酶（G4 未處理）的小鼠中，端粒長度下降了三倍。 這些小鼠（G4+NMN）的 NMN 治療顯著恢復了端粒長度，儘管水平低於使用端粒酶的小鼠。
更重要的是，NMN 減少了端粒功能障礙小鼠以及沒有端粒功能障礙的小鼠的肝細胞損傷和纖維化。 這表明 NMN 補充劑可以在 DNA 損傷增加的情況下保護細胞，無論端粒狀態如何。
(Amano et al., 2019 | Cell Metab.) NMN的介入可挽救端粒功能障礙小鼠的肝纖維化。 在注射肝瘢痕形成劑的缺乏端粒酶（G4 未處理）的小鼠中，與同樣注射肝瘢痕形成劑（WT 未處理）的端粒酶小鼠相比，纖維化評分增加。 NMN 將缺乏端粒酶 (G4+NMN) 的小鼠注射肝瘢痕劑的纖維化評分降低至端粒酶小鼠的水平。 用端粒酶 (WT+NMN) 對小鼠進行 NMN 介入後，纖維化評分進一步改善。
為了進一步探究觀察到的 NAD+ 對端粒長度和改善纖維化的影響需要哪些 sirtuin，Amano 及其同事基於 Sirt1 在端粒維持中的作用以及它的表達減少與肝臟病變有關，因此將重點放在了 Sirt1 上。為了測試 NMN 誘導的肝纖維化改善是否需要 Sirt1，研究人員在未經修飾的小鼠或缺乏端粒酶的小鼠中誘導了精通或缺乏 Sirt1 的小鼠的纖維化。
他們發現 NMN 對肝纖維化的有益作用顯著依賴於 Sirt1。為了確定 NMN 對小鼠端粒長度的影響是否依賴於 Sirt1，Amano 及其同事分析了這些小鼠的端粒長度和端粒完整性。與具有完整 Sirt1 的小鼠相比，缺乏 Sirt1 和端粒酶的 NMN 處理的小鼠端粒較短，端粒完整性較差。這表明 Sirt1 對 NMN 依賴性端粒維護和完整性的部分要求。
“我們的研究表明，在 DNA 損傷的情況下，端粒功能失調的細胞中 NAD+ 水平顯著下降，而提高 NAD+ 水平以部分依賴於 Sirt1 的方式維持端粒長度，從而改善端粒依賴性肝病，”Amano 及其同事總結道。
參考文獻: Hisayuki Amano, Arindam Chaudhury, Cristian Rodriguez-Aguayo, Lan Lu, Viktor Akhanov, Andre Catic, Yury V. Popov, Eric Verdin, Hannah Johnson, Fabio Stossi, David A. Sinclair, Eiko Nakamaru-Ogiso, Gabriel Lopez-Berestein, Jeffrey T. Chang, Joel R. Neilson, Alan Meeker, Milton Finegold, Joseph A. Baur, Ergun Sahin. Telomere dysfunction induces sirtuin repression that drives telomere-dependent disease. Cell Metab, 2019; DOI: 10.1016/j.cmet.2019.03.001.
引用文獻:
- Lynda Chin, Steven E. Artandi, Qiong Shen, Alice Tam, Shwu-Luan Lee, Geoffrey J. Gottlieb, Carol W. Greider, Ronald A. DePinho. p53 deficiency rescues the adverse effects of telomere loss and cooperates with telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis. Cell, 1999; DOI: 10.1016/s0092-8674(00)80762-x.
- Ergun Sahin, Simona Colla, marc Liesa, Javid Moslehi, Florian L. Muller, Mira Guo, Marcus Cooper, Darrell Kotton, Attila J. Fabian, Carl Walkey, Richard S. Maser, Giovanni Tonon, Friedrich Foerster, Robert Xiong, Y. Alan Wang, Schet A. Shukla, Mariela Jaskelioff, Eric S. Martin, Timothy P. Heffernan, Alexei Protopopov, Elena Ivanova, John E. Mahoney, Maria Kost-Alimova, Samule R. Perry, Roderick Bronson, Ronglih Liao, Richard Mulligan, Orian S. Shirihai, Lynda Chin, Ronald A. DePinho. Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise. Nature, 2011; DOI: 10.1038/nature09787.
文章來源: https://www.nmn.com/news/nmn-supplementation-may-improve-conditions-associated-with-reduced-dna-integrity