Published: 1:15 p.m. PST Mar 1, 2021 | Updated: 12:28 p.m. PST Sep 29, 2021
重大亮點
- P7C3-A20 是產生 NAD+ 前體煙酰胺單核苷酸 (NMN) 的限速酶的激活劑。
- 在患有創傷性腦損傷 (TBI) 的小鼠中施用 P7C3-A20 可阻止慢性神經變性並恢復正常的認知功能。
影響創傷性腦損傷 (TBI) 倖存者的長期殘疾的主要原因是神經系統的慢性退化。 這種神經退化與老年疾病的風險增加有關，包括阿滋海默症、帕金森氏症、血管性失智症和慢性創傷性腦病。 儘管 TBI 後慢性神經退行性變帶來了巨大的社會負擔，但目前還沒有藥物可以預防或減緩這種疾病的進程。
克利夫蘭哈靈頓發現研究所的 Vázquez-Rosa 及其同事在美國國家科學院院刊上報告了恢復將血液與腦液分離的半透膜——血腦屏障 (BBB)——結構和 在 TBI 一年後使用一種名為 P7C3-A20 的化合物發揮作用。 這種化合物可激活一種稱為 NAMPT 的酶，該酶在細胞中產生煙酰胺單核苷酸 (NMN)，可阻止慢性神經退行性變和正常認知功能的恢復，這些益處在治療停止後仍能持續很長時間。 這些結果可能為患有遠程 TBI 或其他神經系統疾病的患者提供新的治療選擇。
研究人員在他們的文章中提出：“我們的研究結果為遠程 TBI 後患有慢性進行性神經變性和認知功能障礙的患者開發治療方法提供了合理的基礎。”
血腦屏障的必要性
為了讓我們的大腦正常運作，我們依賴於廣泛的血管網絡，該網絡與多種細胞類型協同工作，形成所謂的神經血管單元 (NVU)。 NVU 快速響應大腦不斷變化的代謝需求。 通過持續的串擾，NVU 形成一個神經血管耦合的集成系統，確保 BBB 中氧氣和微量營養素的最佳供應與隨神經元活動變化的代謝需求相一致。
此外，NVU 通過 BBB 保護大腦免受有害物質的影響，從而防止外周毒素進入，同時還介導蛋白質和其他物質從大腦中的清除。 因此，NVU 和它所維持的 BBB 的破壞會損害大腦健康，可能導致神經退行性變，這也許不足為奇。
針對 NMN 生成來保護大腦
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是一種化合物，影響著整個人體細胞的功能和生存，大腦和血腦屏障也不例外。 NAD+ 已被證明可以提高腦細胞的存活率並改善各種神經系統疾病和損傷模型中的認知。 鑑於 NAD+ 在大腦健康中的重要性，研究界已經尋求通過促進生成或抑制化合物退化來最大化 NAD+ 水平的方法。
然而，我們的細胞不能很好地處理直接供應的 NAD+。 因此，研究人員一直試圖通過使 NMN 等前體分子更容易獲得來尋找提高 NAD+ 水平的方法。 NMN可以直接被細胞消耗，每處理一個NMN分子都會產生一個NAD+分子。 也可以通過激活一種稱為煙酰胺磷酸核糖基轉移酶 (NAMPT) 的酶來刺激細胞產生 NMN，該酶可以提供 NAD+ 前體的穩定流動。 由於這些原因，研究人員最近推動測試 NAMPT 激活化合物在衰老和疾病期間保持大腦和 BBB 完整性。
P7C3-A20 提高創傷性腦損傷後的認知能力
在這裡，Vázquez-Rosa 及其同事研究了一種 TBI 小鼠模型，該模型產生的神經變性和神經行為缺陷讓人想起 TBI。 在小鼠遭受創傷性腦損傷一年後，這些研究人員用 NMN 生成化合物 P7C3-A20 對小鼠進行了一個月的治療，然後分析了它們的大腦和 BBB 的結構和功能完整性。 之所以選擇這個較晚的時間點，是因為它大約代表了典型小鼠壽命的中點，因此可以被視為將人們的治療開始延遲到 TBI 後幾十年的模型。 這一點很重要，因為今天生活著許多患有 TBI 慢性缺陷的人。 然後，他們在單次受傷後 1 年開始用 NAMPT 激活劑 P7C3-A20 治療小鼠。
治療完成後，立即通過稱為莫里斯水迷宮的空間記憶測試評估 15 個月大動物的認知功能。 儘管各組之間的初始任務學習是相同的，但他們觀察到未經治療的 TBI 小鼠有明顯的記憶缺陷，而經 P7C3-A20 治療的 TBI 小鼠的記憶能力與未受傷的對照動物相當。 四個月後，在 19 個月大（受傷後 17 個月）時，未經治療的 TBI 小鼠表現出學習和記憶受損，而用 NAMPT 激活劑治療的 TBI 小鼠再次表現與未受傷的對照動物一樣好。
(Vázquez-Rosa et al. 2020 | Proc Natl Acad Sci U S A) P7C3-A20 對慢性 TBI 小鼠的認知有恢復作用。 Vázquez-Rosa 及其同事在單次損傷後 1 年開始對小鼠進行治療和分析，如示意圖（頂部）所示。 記憶探針測試中的平台交叉顯示，未治療的非 TBI 小鼠 (Sham-Veh) 與衰老相關的預期下降，而未治療的 TBI 小鼠 (TBI-Veh) 的下降。 在 15 個月（左）和 19 個月（右）兩個時間點，用 P7C3-A20 (TBI-P7C3-A20) 治療的 TBI 小鼠的記憶功能完全恢復。
加強血腦屏障
Vázquez-Rosa 及其同事表明，小鼠 TBI 後 1 年，腦微血管內皮細胞的退化伴隨著慢性軸索變性。 這與慢性 TBI 的人體研究一致。 例如，在一項研究中，47% 的長期 TBI 倖存者（受傷後長達 47 年）的大腦顯示出 BBB 惡化的組織學證據。 通過每天一次施用 NAMPT 激活劑 P7C3-A20 30 天實現恢復。
在用 NAMPT 激活劑治療四個月後，顯微鏡顯示 TBI 引起的 BBB 血管破裂完全修復。 他們還觀察到正常 BBB 血管長度的恢復以及其他幾個改善 BBB 完整性的指標。 這些變化伴隨著 TBI 誘導的慢性軸索變性的停止。 P7C3-A20 還保護小鼠在急性 TBI 後免受 BBB 降解。
(Vázquez-Rosa et al. 2020 | Proc Natl Acad Sci U S A) P7C3-A20 保持 BBB 完整性。 為了證實 P7C3-A20 直接保護腦內皮細胞，Vázquez-Rosa 和他的同事給不同的小鼠隊列注射了脂多醣 (LPS)，這會損害 BBB。 接種後十二小時，治療組接受單劑量注射P7C3-A20（10 mg/kg）。 12 小時後，通過量化熒光結合分子對中樞神經系統的滲透，評估了兩組的 BBB 完整性。 值得注意的是，LPS 介導的這種熒光結合分子的進入在用 P7C3-A20 處理的小鼠中被阻斷。
NAMPT 激活劑的臨床應用
總之，這些結果表明，BBB 惡化可能是遠程 TBI 後慢性神經退行性變的主要原因，並且其修復可能會阻止這種病理學。
“目前，我們的結果支持能夠直接修復 BBB 的藥物的廣泛潛在效用，我們在此證明的這一特性是 P7C3-A20 所擁有的，”作者總結道。
最後，重要的是要了解這些結果如何與 TBI 和後來的神經退行性疾病之間的關聯相關。 在神經退行性疾病中也觀察到 BBB 惡化，包括阿滋海默症和其他失智症，包括帕金森氏症、血管性失智症和慢性創傷性腦病。 這些在老鼠身上的研究可能不適用於人類； 然而，如果這種化合物在人體中通過了毒性研究，那麼它在保護 TBI 後患者以及可能在其他有這些疾病風險的患者中的功效可能會得到測試。
“由於 TBI 增加了其他形式的涉及 BBB 惡化的神經退行性病變（例如阿滋海默症、帕金森氏症、血管性失智症、慢性創傷性腦病）的風險，P7C3-A20 可能在神經退行性疾病的情況下具有廣泛的臨床用途。 我們推測，在 TBI 後用 P7C3-A20 恢復 BBB 完整性不僅可以產生認知益處，還可以降低患者在以後的生活中患上其他形式的神經退行性疾病的風險，”作者總結道。
參考文獻
Vázquez-Rosa E, Shin MK, Dhar M, Chaubey K, Cintrón-Pérez CJ, Tang X, Liao X, Miller E, Koh Y, Barker S, Franke K, Crosby DR, Schroeder R, Emery J, Yin TC, Fujioka H, Reynolds JD, Harper MM, Jain MK, Pieper AA. P7C3-A20 treatment one year after TBI in mice repairs the blood-brain barrier, arrests chronic neurodegeneration, and restores cognition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Nov 3;117(44):27667-27675. doi: 10.1073/pnas.2010430117.
文章來源
https://www.nmn.com/news/researchers-restore-cognition-mice-traumatic-brain-injury