By Jonathan D. Grinstein, Ph.D.  Published: 11:38 am PST Mar 22, 2021 | Updated: 1:57 p.m. PST Mar 30, 2021

重大亮點

● 在餵食高鹽飲食的大鼠中，有缺陷的細胞回收過程有利於與高血壓相關的自發性中風。

● NMN 治療逆轉了這些過程，以防止這些囓齒動物發生中風。

中風是導致死亡和殘疾的主要原因，並且具有一系列風險因素，包括我們的基因構成和生活方式會增加高血壓的形成。 迄今為止，這種疾病還沒有有效的治療方法，因此弄清楚高血壓如何使人們容易引發中風可能會改善其預防和治療策略。 儘管有跡象表明細胞的再循環過程（稱為自噬）在高血壓相關中風的發展中所起的作用，但這種關聯性仍不清楚。 

羅馬大學的 Forte 及其同事在 學術期刊《Autophagy》(自噬)上發表了一篇學術論文，表明有缺陷的自噬通過促進負責產生能量的粒線體功能障礙而有利於高血壓相關的自發性中風。 意大利研究小組給老鼠餵食高鹽飲食而導致高血壓並增加中風的風險，並發現囓齒動物大腦中的自噬減少。

這種自噬受損與粒線體功能障礙和必需生物能分子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)+ 的消耗有關。 當研究人員用煙酰胺單核苷酸 (NMN) 恢復 NAD+ 水平時，他們發現自噬重新激活並減少了易患中風的大鼠的中風發展。 這些研究結果表明，提高 NAD+ 水平和激活自噬的干預措施可能代表了患中風風險較高的受試者的新治療策略。

自噬是中風的核心嗎？

從單細胞生物到最複雜的多細胞生物，自噬在去除受損細胞成分方面起著關鍵作用。 一種稱為粒線體自噬的自噬，專門用於清除受損的粒線體，確保粒線體的質量控制。 自噬通常會在壓力下被激活，以去除功能失調的粒線體，然後用新形成的健康粒線體代替。

自噬受損導致缺乏適當的粒線體周轉，從而導致粒線體功能障礙的發展，進而促進心血管疾病（包括中風）的進展。 粒線體功能障礙會導致能量消耗、有害的含氧分子積聚（氧化應激）和炎症，這些都是由於血流不足導致腦損傷的主要決定因素。 沿著這些思路，自噬抑制將有利於粒線體功能障礙，並在存在風險因素的情況下增加中風的易感性。 但自噬在中風發展中的確切作用仍未得到解決。

NMN 逆轉自噬缺陷並防止中風發生

Forte 及其同事在中風傾向的高血壓大鼠中測試了自噬損傷與自發性中風發展之間的關聯性，這是一種適合研究人類中風的模型。 該大鼠模型發生自發性中風，高鈉低鉀飲食 7 週後發病率為 100%。 在該模型中，中風的發生先於粒線體功能障礙、氧化應激以及大腦和腦血管炎症的發展，最終導致腦水腫和中風。

意大利研究小組發現，這些易患中風的大鼠對高鹽飲食的自噬抑制取決於大腦中細胞內 NAD+ 水平的急劇下降。 但是，當他們每天給這些大暑注射 NAD+ 的前體 NMN（250 毫克/公斤）時，Forte 及其同事挽救了大腦中的 NAD+ 水平，這與自噬、受損粒線體的清除和粒線體功能的改善有關。 他們還發現，在高鹽飲食易患中風的大鼠大腦中的血管細胞的存活率有所增加。

(Forte et al. 2020 | Autophagy) NMN 改善了培養細胞中的粒線體功能和細胞活力。 用鹽 (NaCl) 或自噬抑製劑 (siRNA) 處理小鼠血管細胞，然後評估粒線體損傷的程度（左）和活力（右）。 鹽和自噬抑製劑治療都導致粒線體損傷增加和活細胞百分比下降。 然而，這兩種情況下的這些影響都可以通過補充 NMN 來逆轉。

重要的是，在高鹽飲食易患中風的大鼠中，NMN 強烈減弱了中風的發生。 值得注意的是，與餵食高鹽飲食的未治療大鼠相比，接受 NMN 的大鼠中有一半以上從中風中存活下來，直到第 12 週。 Forte 及其同事隨後進一步證明，通過激活自噬，功能失調的自噬是高鹽飲食餵養大鼠中風易感性的根源。 值得注意的是，刺激自噬在預防中風方面的保護作用與血壓水平無關。

(Forte et al. 2020 | Autophagy) 用 NMN 刺激自噬增加了餵食高鹽飲食的大鼠的無中風存活率。 該圖顯示了餵食高鹽飲食 (JD) 的中風傾向高血壓大鼠 (SHRSP) 的中風發生率。 然後用 NMN (+NMN) 或自噬刺激劑 (+TAT BEC) 治療這些小鼠。 在這兩種情況下，中風的發病率延遲了近兩倍。

這些結果清楚地表明，自噬損傷可能導致腦血管損傷和中風的發生。 自噬再激活可能有利於去除功能失調的粒線體，並限制內皮細胞和腦細胞對高鹽處理的損傷，從而延緩腦損傷的發生。 總之，這些發現表明，激活自噬和提高 NAD+ 水平的干預措施可能代表了對於中風風險較高的受試者的新治療策略。

參考文獻:Forte M, Bianchi F, Cotugno M, Marchitti S, De Falco E, Raffa S, Stanzione R, Di Nonno F, Chimenti I, Palmerio S, Pagano F, Petrozza V, Micaloni A, Madonna M, Relucenti M, Torrisi MR, Frati G, Volpe M, Rubattu S, Sciarretta S. Pharmacological restoration of autophagy reduces hypertension-related stroke occurrence. Autophagy. 2020 Aug;16(8):1468-1481. doi: 10.1080/15548627.2019.1687215. Epub 2019 Nov 12. PMID: 31679456; PMCID: PMC7469607.

文章來源: https://www.nmn.com/news/study-shows-nmn-delays-stroke-rodents