Published: 12:17 p.m. PST Jun 22, 2021 | Updated: 12:04 p.m. PST Sep 29, 2021
重大亮點
·缺乏 CD38（一種消耗 NAD+ 的酶）可緩解高血壓和心血管疾病相關的血管變化。
·NMN 補充劑或 CD38 抑制通過改善血管細胞週期停滯（衰老）來恢復心血管功能。
CD38 是降解煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 最主要的酶—NAD+ 是 400 多種關鍵細胞活動的輔助因子—這一過程被證明有助於衰老。 四川大學和南昌大學的研究人員在他們發表在學術期刊《信號轉導和靶向治療》(Signal Transduction and Targeted Therapy)上的論文中表明，CD38 和相關的細胞內 NAD+ 下降對於驅動與年齡相關的心血管疾病（如動脈粥樣硬化和高血壓）的過程至關重要。
在缺乏 CD38 或補充了 CD38 抑製劑或 NAD+ 前體煙酰胺單核苷酸 (NMN) 的小鼠中，研究人員通過限制高血壓和增加血管細胞衰老來阻止心血管疾病的發展——細胞無法再複製的永久狀態。 此外，研究人員觀察到，CD38 缺乏或 NAD+ 補充可以通過抑制稱為細胞外囊泡的細胞之間的信號有效載荷，從而促進相鄰未受損細胞的衰老，從而顯著減輕了血管細胞的衰老。
研究人員指出“NAD+促進劑和CD38抑製劑的應用可能是治療與年齡有關的疾病的新策略”。
衰老會導致心血管疾病
心血管疾病的發病率隨著年齡的增長而顯著增加。 衰老細胞的積累—一種永久性細胞週期停滯狀態—是衰老的標誌，並且已被證明與心血管疾病的病理進展有關，包括心臟衰竭、動脈粥樣硬化疾病和高血壓。 血管平滑肌細胞（VSMCs）的衰老有助於病理性血管重塑和高血壓控制的惡化。
NAD+下降導致血管細胞衰老
這項研究表明，基因去除 CD38 或用抑製劑阻斷 CD38 可顯著減輕化學誘導的小鼠血管重塑，這是心血管疾病發展的模型。 當研究人員從小鼠中基因刪除 CD38 時，這些動物在導致心血管疾病的過程中得到了改善，例如高血壓、血管壁厚度增加（表明血管更硬、功能更差）以及 對維持血管完整性至關重要的蛋白質水平。
他們的結果還表明，CD38 缺乏顯著減弱了化學誘導的 DNA 損傷，並減少了這些小鼠動脈中 VSMC 中衰老相關標誌物的積累。
“在目前的研究中，我們證明 CD38 不僅有助於高血壓的血管重塑，而且還在 VSMC 衰老中發揮了有害的促衰老作用，進一步證實了 NAD 下降與衰老的相關性，”研究人員總結道。
提高 NAD+ 水平可緩解高血壓和血管重塑
研究人員還檢查了補充 NAD+ 是否可以挽救 VSMC 衰老。 在健康條件下，與未經修飾的小鼠相比，缺乏 CD38 的小鼠的整個主動脈組織的細胞內 NAD+ 水平增加了近 50%。 此外，口服 NMN (300 mg/kg) 以提高 NAD+ 水平可緩解化學性高血壓。 在這些高血壓小鼠中，在注射 NMN（腹腔注射，10mg/kg/劑量）後，血管介質厚度、介質與管腔比和膠原沉積分別減少了 26%、27% 和 30%。
(Gan et al., 2021 | Signal Transduct Target Ther.) NMN 減輕了小鼠的高血壓和血管重塑。 (a) 在輸注一種稱為血管緊張素 II (Ang II) 的高血壓誘導化學物質後，每 7 天在給予或不給予 NMN 的小鼠中檢測尾動脈血壓。 (b) 在 Ang II 輸注後 4 週，在有或沒有 NMN 介入的小鼠中檢測到頸動脈的收縮壓和舒張壓。
在細胞培養中，研究人員將外源性 NAD+ (100 μM) 預施用到 VSMC 中，並檢測 Ang II 誘導的細胞衰老指標。 結果表明，衰老細胞的陽性面積減少了54%。 此外，當研究人員增加 CD38 的水平時，VSMC 的衰老水平顯著增加。 這些結果強烈支持CD38可能是抗衰老治療的潛在藥理學靶點。
(Gan et al., 2021 | Signal Transduct Target Ther.) NAD+ 補充恢復了血管平滑肌細胞中 Ang II 誘導的細胞衰老。 在給予 Ang II 之前，將 NAD+ (100 μM) 添加到血管平滑肌細胞 (VSMC) 培養基中 4 小時。 所有這些化合物在培養基中保持3天。 然後用衰老標記物 (SA-β-gal) 對 VSMCs 進行染色。
CD38 和 NAD+ 控制誘導衰老的細胞間貨物容器
研究人員證明，CD38 缺乏通過抑制細胞外囊泡的發生、分泌和內化來減少 VSMC 衰老——細胞外囊泡是由包裹細胞的相同脂肪製成的球形容器。 這些結構可以在細胞和器官之間傳遞分子，包括在衰老過程中促進鄰近細胞衰老的分子。
在這項研究中，來自 Ang II 攻擊的平滑肌細胞的小細胞外囊泡加速了鄰近未受損細胞的衰老。 此外，這些小的細胞外囊泡很容易被衰老細胞內化，加劇了這些細胞的衰老過程。
“因此，這些結果促進了我們對高血壓中 VSMC 衰老機制的理解，並為減少血管老化的新治療靶點提供了見解，”作者總結道。 “我們的結果提供了強有力的證據，表明 CD38 抑製或 NAD 補充劑可能作為與年齡相關疾病的潛在治療策略。”
參考文獻
Gan L, Liu D, Liu J, Chen E, Chen C, Liu L, Hu H, Guan X, Ma W, Zhang Y, He Y, Liu B, Tang S, Jiang W, Xue J, Xin H. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223. doi: 10.1038/s41392-021-00625-0. PMID: 34112762.
文章來源
https://www.nmn.com/news/study-shows-nmn-stops-blood-vessel-aging-in-mice