Published: 3:50 p.m. PST Aug 10, 2020 | Updated: 1:11 p.m. PST Sep 29, 2021
隨著哺乳動物年齡的增長，生育能力下降，我們的生育能力下降。 這種繁殖力的下降被認為與粒線體（細胞的發電站）中突變的積累有關。 這些古老的細胞結構有自己的遺傳密碼，幾乎完全通過卵母細胞從母親傳給後代—卵巢中的未成熟卵細胞是人類生命的開端。 但是，衰老積累的卵母細胞中的粒線體 DNA 突變是否以及如何調節生育能力仍然未知。
中科院的Yang及其同事在學術期刊《衰老細胞》(Aging Cell)上發表了一篇學術論文，比較了年輕（31 歲以下）和老年（37 歲以上）女性患者的卵母細胞質量。 他們的研究表明，老年女性的卵母細胞中有更多的粒線體 DNA 點突變，並且形成胚泡（胚胎移植到子宮的發育階段）的形成率較低。 重要的是，這些粒線體 DNA 突變與通過減少卵巢原始和成熟卵泡（分泌激素的小卵巢囊）降低雌性小鼠的生育能力有關。
發生這種情況的原因是，粒線體 DNA 突變的積累通過損害卵母細胞在一種對細胞能量產生至關重要的分子─稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 和一種高度相關的形式稱為 NADH的水平的平衡而降低了生育能力。 重要的是，這種不平衡可以通過在飲用水中添加煙酰胺單核苷酸 (NMN) 來修復，以挽救卵母細胞的質量。 這項研究指出，NMN 可作為卵母細胞衰老的候選治療選擇，以促進老年婦女或代謝紊亂患者的生育能力。
(Yang et al. 2020 | Aging Cell) 卵泡和精子中粒線體點突變對衰老過程中生育力的作用。 卵母細胞在衰老過程中比精子積累更多的 mtDNA 點突變，從而通過降低其 NADH 與 NAD+ 的比率來加劇女性的生育能力下降，這可以通過 NMN 來挽救。
為什麼生育能力會隨著年齡的增長而下降？
衰老是男性生育能力和女性生育能力的關鍵因素之一。 事實上，女性的生育能力通常在 24 歲時達到頂峰，30 歲後下降，50 歲後則很難懷孕。粒線體功能障礙被認為是在衰老和環境引起的不孕症中佔有重要作用。 例如，據報導粒線體 DNA 缺失會在人類卵巢衰老中積累。
因此，粒線體功能狀態和粒線體 DNA 含量和完整性的評估通常用於研究輔助生殖技術中卵母細胞的質量。 但衰老、粒線體 DNA 突變和不育之間的聯繫仍未完全清楚。
隨著年齡相關的粒線體突變增加，人類受精率下降
Yang 及其同事首次使用下一代測序 (NGS) 量化了衰老對人類個體卵母細胞粒線體突變積累的影響。
他們檢查了 31 歲以下和 37 歲以上女性在胞漿內單精子注射 (ICSI) 期間丟棄的未成熟卵母細胞粒線體 DNA 的不同突變類型。
點突變——一種僅影響基因序列中一個或極少數核苷酸的突變——被檢測為老年女性患者中最豐富的突變。 該研究還表明，粒線體 DNA 點突變與卵母細胞質量呈負相關，為輔助生殖中的胚胎活力提供了潛在的生物標誌物。
(Yang et al. 2020 | Aging Cell) 37 歲以上的老年女性患者在卵母細胞中的粒線體 DNA 點突變比 31 歲以下的年輕女性患者多。該圖顯示了頻率大於 0.002 的粒線體 DNA (mtDNA) 點突變的數量。
接下來，研究人員檢查了接受體外受精 (IVF) 或 ICSI 的患者的受精步驟受年齡影響。 儘管受精率在年輕和年長參與者之間沒有顯著差異，但在 IVF 和 ICSI 週期中，年長組的囊胚形成率顯著低於年輕組。
這項研究回答了基本問題——卵子發生的哪一步被與年齡相關的粒線體 DNA 突變破壞—並表明卵泡可能是女性不孕症的潛在治療靶點。 “總的來說，我們的研究結果表明，老年女性患者的囊胚形成缺陷與卵母細胞粒線體 DNA 點突變的積累增加有關，”作者說。
(Yang et al. 2020 | Aging Cell) 年齡≥38歲的老年女性患者的囊胚形成率低於年齡≤30歲的年輕女性患者。 IVF（左；e）和ICSI（右；f）年輕女性患者和老年女性患者的受精率、2PN優質胚胎率和囊胚形成率。 在這兩種情況下，與年輕女性相比，老年女性的囊胚形成率顯著降低。
粒線體突變改變 NADH 與 NAD+ 的比率
接下來，研究人員想知道是什麼將粒線體突變率與卵母細胞質量聯繫起來。 他們使用了一種經過基因改造的老鼠，與未改造的老鼠相比，這種老鼠的粒線體 DNA 缺失水平是 7 到 10 倍，而點突變水平是普通老鼠的 2500 倍。 該小鼠模型允許詳細檢查粒線體 DNA 突變在與年齡相關的生育力中的因果作用及其對性別的依賴性。
他們證明，粒線體 DNA 突變通過損害卵母細胞中 NADH 與 NAD+ 的比例來降低雌性小鼠的生育能力。 值得注意的是，來自老年小鼠的卵母細胞顯示出類似的 NADH 與 NAD+ 的擾動比率。
NMN 恢復粒線體突變小鼠的生育能力
用 NMN介入後會提高積累粒線體 DNA 突變的轉基因小鼠卵母細胞中 NADH 的含量。 隨著 NADH 的上調，NAD+ 的量不變，表明這些轉基因小鼠的卵母細胞中 NADH 與 NAD+ 的比率通過 NMN 處理增加。
然後，Yang 及其同事想測試 NMN 在卵母細胞中將 NADH 恢復到 NAD+ 水平是否對小鼠生育能力有影響。 為此，他們檢查了獲得粒線體 DNA 突變的轉基因小鼠的產仔數，這些小鼠被給予補充有 NMN 的飲用水。 他們看到的是，飲用 NMN（900 mg/kg/天）水的小鼠的窩產仔數比未飲用的小鼠多。 這一結果表明，NMN 能夠顯著改善這些雌性小鼠的不孕症。
(Yang et al. 2020 | Aging Cell) mtDNA 突變的積累通過降低卵母細胞 NADH 與 NAD+ 的比率來降低女性的生育能力。 獲得粒線體突變的轉基因小鼠在有或沒有 NMN 的情況下給予水。 然後檢查它們的窩產仔數（頂部；b）和 NADH 與 NAD+ 的比率（底部；d）。 NMN 治療增加了這些雌性小鼠的產仔數和 NADH 與 NAD+ 的比率。
NMN 可以用來幫助人類生殖醫學嗎？
這些發現表明，NMN 具有作為卵母細胞粒線體 DNA 突變的治療選擇的潛力。 “我們的研究通過系統地比較年輕和老年女性患者卵母細胞的質量和粒線體 DNA 突變，表明粒線體 DNA 點突變與卵母細胞質量成反比，這為輔助生殖中胚胎活力提供了另一個潛在的生物標誌物，並證明 NMN 作為粒線體DNA突變引起的卵母細胞衰老的潛在候選藥物，”研究人員說。
值得注意的是，這裡使用的小鼠模型本身並不是衰老模型，而是粒線體突變模型。 在應用於人類受試者和輔助生殖之前，這些發現需要在更強大的衰老模型中進行複製。
參考文獻
Yang L, Lin X, Tang H, Fan Y, Zeng S, Jia L, Li Y, Shi Y, He S, Wang H, Hu Z, Gong X, Liang X, Yang Y, Liu X. Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox. Aging Cell. 2020 Sep;19(9):e13206. doi: 10.1111/acel.13206.
文章來源
https://www.nmn.com/news/nmn-remedies-infertility-in-female-mice-with-mitochondrial-mutations