NMN的潛在臨床效益

本頁面所分享的內容是摘錄並翻譯自哈佛大學大衛‧辛克萊爾教授 (Prof. David Sinclair) 2018年在頂級學術期刊《細胞代謝》上所發表的粽述論文，裡面整理了228篇學術論文對NMN和NAD+的研究成果，證明NMN是建基在深厚學術根基上面所發展出來的抗衰老科研成果。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

很多人會想知道如何用一句話來介紹NMN，「NMN是啟動細胞自我修復的新世代保健品」可以說是最貼切的解釋。

因為NMN是NAD+的前體，通過合成NAD+後可以激活長壽蛋白(Sirtuins)和DNA修復酶(PRAPs)，再通過它們實現廣泛的效果。

NAD+又名輔酶I，全稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸。它是 500 多個酶促反應所必需的，並且在幾乎所有主要生物生命過程的調節中都起著關鍵作用。NAD+就如同細胞內的汽油，至少有八百多項細胞內的代謝、醣酵解…等生命活動需要消耗NAD+才能運作。

NAD+ 不僅是一種氧化還原輔助因子，還是一種關鍵的信號分子，可控制細胞功能以響應環境變化，如營養攝入和細胞損傷。

NAD+ 水平的波動會影響粒線體功能和代謝、氧化還原反應、晝夜節律、免疫反應和炎症、DNA 修復、細胞分裂、蛋白質-蛋白質信號傳導、染色質和表觀遺傳學。

Sirtuins是一個 NAD+ 依賴性蛋白質脫酰酶 (SIRT1-7) 家族。

Sirtuins 被證明在幾乎所有細胞功能中都發揮著重要的調節作用。 在生理層面，Sirtuins 會影響炎症、細胞生長、晝夜節律、能量代謝、神經元功能和抗壓能力，並可調節多種哺乳動物蛋白質，這些蛋白質參與包括減數分裂、自噬、和細胞凋亡。

另一個主要被NAD+激活的信號蛋白是 PARPs，PARP1 以消耗NAD+去參與DNA 損傷的修復而聞名，PARP2、PARP3、PARP5a 和 PARP5b 也參與了 DNA 損傷修復。

由於Sirtuins 和PARPs 在對傷害和壓力的反應中的作用，因此有越來越多的PARPs 和Sirtuins 共同調節和相互調節的例子。

NMN有兩種進入細胞的方式:

1. 通過轉運體直接進入細胞:在2019年初， 在學術期刊《Nature Metabolism》中的一篇科學論文發現小鼠小腸內有NMN特異性轉運體Slc12a8存在，這是一種氨基酸和多胺轉運體，對NMN有很高的選擇性。

2. 通過細胞膜表面的CD73去磷酸化為NR(通過平衡核苷轉運蛋白ENTs)進入細胞內,隨後再通過細胞質的NRK酶催化為NMN。

NAD+ 水平會隨著年齡的增長而下降，而將NAD+水平提高到超越基線水平，可以為從酵母到人類的各種生物提供驚人的健康益處。

提升NAD+水平最常見和最有效的方法是藥理學方法。 NMN 是可溶性和口服生物可利用的內源性分子，因此NMN成為動物實驗和人體臨床試驗的首選分子。

因為NMN不會引起潮紅，也不像 NAM 那樣抑制 PARPs 和 Sirtuins。

因此，補充NMN是目前科學界所認同，最有效可以安全、無副作用的提升NAD+水平的方法。

最初發現增加生物體內的 NAD+水平，可以增加酵母和果蠅的抗壓性和壽命。

促使日後一系列對NAD+促進劑(如NMN)的研究，並且在研究成果中皆發現廣泛的臨床效益。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

已知 NAD+ 信號通路中的關鍵酶可以保護肝臟免受脂肪堆積、纖維化和胰島素抵抗，這些都與脂肪肝疾病的發展有關，如 NAFLD 和 NASH。

激活SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6 可以維持粒線體功能、膽固醇轉運和脂肪酸穩態，並通過使磷酸烯醇丙酮酸羧激酶脫乙酰化來控製糖質新生、調節 OXPHOS、脂肪酸氧化、生酮和抗氧化應激、控製糖質新生。

鑑於這些途徑在肝臟中的關鍵作用，維持 NAD+水平對於維持器官的最佳功能至關重要。

如果將 NAD+ 水平提高回年輕或瘦小鼠的水平，在預防和治療肥胖、酒精性脂肪肝和 NASH，同時改善葡萄糖穩態和粒線體功能障礙方面特別有效。

NAD+ 水平的提升不僅可以改善肝臟的健康狀況，還可以提高其再生能力並保護其免受肝毒性。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

許多證據表明，衰老腎臟中 NAD+ 水平的降低和 Sirtuins 活性降低在很大程度上是導致腎功能降低的原因。

提高NAD+水平去激活 SIRT1 和 SIRT3 可防止高糖誘導的腎系膜細胞肥大。

NMN 介入的小鼠可防止順鉑誘導的急性腎損傷 (AKI)。

NMN介入的老年小鼠可顯著改善肌肉功能，通過增加粒線體功能、增加 ATP 產生、減少炎症和將糖酵解 II 型肌纖維轉換為更多氧化纖維類型。

NAD+提升後的老年小鼠改善了肌肉的氧化代謝以及增加的耐力和產熱能力。 還增加了肌肉幹細胞 (MuSC) 的數量和質量，並增強了老年小鼠的肌肉再生，部分原因是通過改善粒線體功能和防止 MuSC 衰老。

在肌肉萎縮症模型的背景下，提升NAD+可以改善營養不良的秀麗隱桿線蟲的活動性，斑馬魚服用 NAD+ 補充劑後降低了分離的肌肉纖維的百分比並增加了活動性。

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NAD+ 水平對於正常的心臟功能和受傷後的恢復至關重要。在所有依賴NAD+ 的信號蛋白中，SIRT3 是最重要的。

這些小鼠在 13 個月大時就會出現纖維化和心臟肥大，而衰老和肥大心臟中 SIRT3 的缺少會進一步加劇這種情況，這種狀況可以通過 NMN 的介入去逆轉。

在心臟缺血前 30 分鐘提供500毫克的NMN，可以提供顯著的壓力過載和缺血-再灌注損傷保護，將心肌梗塞面積減少多達 44 %。

NMN還可以改善患有心肌病的老年 MDX 小鼠的心臟功能，改善缺鐵性心力衰竭小鼠模型中的粒腺體和心臟功能。

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心腦血管疾病導致 65 歲後生活質量下降最大的原因，直接導致約三分之一的死亡機率。

服用300 毫克 NMN 的老年小鼠可恢復頸動脈內皮依賴性擴張，這是一種衡量內皮功能的指標，同時降低主動脈脈搏波速度和彈性動脈僵硬度。

服用 500 毫克 NMN 的小鼠通過促進 SIRT1 來改善老年小鼠的血流量和耐力。

因此，補充血管內皮中的 NAD+ 水平是增加老年人活動能力和改善因血流量減少而惡化的疾病的一種有效方法。

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NAD+ 涉及癌症生物學的許多方面，從粒線體活動到細胞存活，因此它可以通過多種方式運用於臨床層面。

治療癌症的其中一種方法是增加 NAD+ 水平，其基本原理是大量的 NAD+ 會促進粒線體呼吸並下調糖酵解，從而抵消癌細胞喜歡的 Warburg 代謝。

增加 NAD+ 也會提高 SIRT1 和 SIRT6 的活性，這兩種物質都可以通過下調 b-連環蛋白信號傳導和糖酵解來抑制腫瘤。

在小鼠模型的長期研究未能提供任何提升NAD+水平會促進腫瘤大小或數量增加的證據。

NMNAT3 的過度表達會提高粒線體的NAD+水平並抑製膠質母細胞瘤細胞的生長，補充 NA 或 NAM 可抑制 SCID 小鼠的腫瘤生長和多器官轉移。

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NMN具有抗炎作用。24 個月大的小鼠服用 NMN 1 週後，骨骼肌中炎症標誌物（如 TNF-α 和 IL-6）的表達降低。

在共濟失調微血管擴張症候群(AT) 自身免疫性小鼠模型和肌肉營養不良症 MDX 小鼠模型中，提升NAD+水平顯著減少了炎症。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

NAD+ 前體的神經保護作用，首先通過對大腦中動脈的缺血研究得到揭示，其中用 NMN 可以降低大鼠大腦的梗死程度。

NMN 在前腦缺血後保留海馬迴的依賴性空間記憶，並減少小鼠腦出血模型中的水腫、氧化應激、炎症和神經元死亡。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

在阿滋海默症 (AD) 模型中，NMN 可改善小鼠的認知和突觸可塑性。

NAM 可提高帕金森病 (PD) 果蠅模型中的細胞活性。

NMN 改善蠕蟲和小鼠模型的運動功能和記憶力。

NAD+促進劑可預防並在某些情況下逆轉聽力損失、視網膜損傷、創傷性腦損傷 (TBI) 和周邊神經病變相關的神經元變性。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

總 NAD+ 水平隨著時間的推移穩定下降是所有物種（從酵母到人類）生命的自然組成部分。

這種下降以及 NAD+ 信號蛋白活性的下降被認為是包括人類在內的生物體衰老的主要原因之一。

在酵母身上首次證明通過服用 NAD+ 前體可以延長生物的壽命。

NMN 可改善神經元和肌肉功能，並將線蟲的壽命延長 10% 以上。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

在小鼠中，提高 NAD+ 水平可有效延緩早衰表型並延長各種衰老模型的壽命。

從 5 個月開始，向小鼠施用 NMN 超過一年。接受治療的小鼠活動性增加，胰島素敏感性和脂質特徵得到改善，視力得到改善，骨密度增加。

綜上所述，這些結果以及上面列出的各種健康益處和年齡逆轉的機制，皆支持使用NMN作為治療各種年齡相關疾病的方法，並作為延緩衰老和年齡相關疾病的一種方式。

*注意* NMN是保健食品而非藥品，不能宣稱對任何疾病有預防或治療的效果

日本慶應義塾大學醫學院的研究團隊發現，讓健康男性補充100、200和500mg 的NMN膠囊，該研究的證據顯示，單次口服最高500mg NMN是安全的。(Irie et al., Endocr J. 2019)

美國華盛頓大學醫學院的研究團隊發現，每天補充250mg 的NMN10週後，可增加老年糖尿病前期婦女的血球的NAD +水平，並改善肌肉代謝和結構及幫助肌肉重塑。 (Yoshino et al., Science. 2021)

日本東京大學的研究團隊發現，讓65歲以上的老年男性每天補充250mg的NMN是安全的，並且在12週後顯著增加了全身血液中的 NAD+水平，更可以改善肌肉力量和表現。 ( Igarashi et al., 2021)

中國廣州體育大學的研究團隊發現，讓中年跑者每天補充600 和 1200 mg的NMN6週後，顯著提高了身體吸收氧氣和提高骨骼肌的氧氣利用率。證實中年人一天服用1200mg的NMN是安全的。 (Liao et al., J Int Soc Sports Nutr. 2021)

中國天津工業生物技術研究所的研究團隊發現，提供500mg的NMN可使稱為外周血單核細胞（PBMCs）的人類血細胞的端粒長度在90天內增加一倍。 (Wu et al., Front Nutr. 2021)

美國哈佛大學醫學院的研究團隊發現，讓超重或肥胖的中老年人每天服用1000或2000mg的「醫藥級NMN」連續14 天後，每天服用 1,000 mg的NMN 會使 NAD+ 水平翻倍，每天服用2000 mg 的NMN時，NAD+ 水平會增加三倍。證實中老年人一天服用2000mg的NMN是安全的。 (Pencina et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2022)

美國著名的內科醫師Huizenga發表人體臨床報告，他向9名罹患新冠病毒病的中老年重症患者提供83毫升的NMN雞尾酒療法和400毫升的水，該臨床報告顯示NMN雞尾酒療法能迅速改善臨床症狀，包括在兩到三天內退燒。重要的是，沒有病人在治療後需要重症監護。 (Huizenga., 2020)

日本富山大學在實驗中讓15名22-64歲的受試者每天攝入 250 mg 的NMN ，發現在持續使用 4 週後，血液中的 NAD+ 水平增加一倍而且趨於穩定，並在 12 週的研究期間持續存在，而且也沒有觀察到任何生理副作用，例如體重改變或血壓升高。不過如果停止服用NMN，在一個月左右NAD+的水平就會恢復到沒有吃NMN的狀態了。(Okabe K., Front Nutr. 2022)

著名的NMN原料供應商Effepharm，將他們所生產的Uthever NMN進行人體臨床實驗，他們在實驗中讓31名40 -65 歲的成年人每天服用 300 mg Uthever NMN，持續 60 天，血液 NAD+ 沒有顯著增加，步行距離也沒有改善，血壓也沒有改變。(Huang H., Front. Aging. 2022)

差不多20年前，同在MIT念書的“抗衰教父”David Sinclair和今井真一郎博士，一起發現了NAD+能够激活一種近乎無所不能的“長壽蛋白”Sirtuins，然後帶動整個學術圈開啓了一場長達20年的最强NAD+補充劑的探索之旅，而NMN和NR，則是這20年時間匯成的僅有的兩顆果實。

NMN是最直接的NAD+前體物質，而NAD+前體有長達60多年的安全用藥史，有數十項臨床到達III期、Ⅳ期，有的臨床實驗更是長達十幾年，安全性無需顧慮。例如NA(菸酸)在15年的臨床試驗中，增加受試者11%的壽命；更細的結果是：實驗組比安慰劑組，心髒病和癌症的死亡率均降低，可以說是NAD+降低了癌症發生率。而煙酰胺(NAM)和煙酰胺核糖(NR)有52項臨床、菸酸(NA)有52項臨床、色氨酸(Tra)有20項臨床)。皆顯示出建立在提升NAD+水平的各項前體在人體的安全性和有效性都是經得起考驗的。

在細胞實驗和動物實驗中，我們看到NMN具有廣泛的潛在臨床效益，目前也有七篇刊登在國際學術期刊上的論文證實NMN具有極高的安全性，而且可以有效且穩定的提升體內NAD+的水平，並證實具有顯著的臨床效益

從http://clinicaltrials.gov/ 網站中可以確認至少有5個NMN的人體臨床試驗正在進行中，有些實驗設計已經到第II期人體臨床試驗的階段了

NMN是目前眾多號稱可以「抗衰老」的物質中，唯一一個到人體臨床試驗還能交出漂亮的成績單的物質，因此絕對是「最科學的安全抗衰老方案」